一種氫溴酸替格列汀的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成方法，尤其涉及一種氨漠酸替格列汀的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨漠酸替格列?。╰eneligliptinhy化obromide)，分子式： CzzHsoNeOS? 2. 5皿r?址2〇，化學(xué)名；3-[[(2S，4巧-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化 哇-5-基）-1-脈嗦基]-2-化咯烷基]甲醜基]喔哇焼氨漠酸水合物。氨漠酸替格列汀是 日本H菱田邊制藥與第一H共制藥共同開發(fā)并上市的II型糖尿病藥物，2012年9月在日本 上市，現(xiàn)用于W下療法不能有效控制血糖的患者：飲食與鍛煉，或礙醜脈類藥物配合飲食與 鍛煉療法，或喔哇焼二麗類藥物配合飲食與鍛煉療法。其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 氨漠酸替格列汀現(xiàn)有合成方法：
[0005] 合成方法一；專利CN101119991BW及CN1441779A報(bào)道了一種合成氨漠酸替格列 汀的方法；3-[ (2巧1-二甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼（I) 與1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化咯-5-基）]脈嗦（II)經(jīng)過(guò)還原胺化得到中間體III，然 后脫掉保護(hù)基得到中間體IV，中間體IV與氨漠酸成鹽而得氨漠酸替格列汀。
[0006] 合成方法二；專利CN101119991B也W中間體III與1到20摩爾的氨漠酸反應(yīng)，直 接生產(chǎn)氨漠酸替格列汀。
[0007]
[000引現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)如下：
[0009] 方法一；該方法采用的溶劑使H己醜氧基測(cè)氨化鋼等還原劑不能徹底溶解，且還 能使H己醜氧基測(cè)氨化鋼等還原性活性降低，還原試劑生成的不溶物與原料呈不均勻狀 態(tài)，使原料難徹底轉(zhuǎn)化，未完全反應(yīng)的原料在后處理中很難除去且容易產(chǎn)生一些雜質(zhì)，送些 雜質(zhì)需要在第一步和第二步都要用到柱層析純化才能去除，不利于工業(yè)生產(chǎn)。
[0010] 方法二：專利CN101119991B中，將中間體III直接與氨漠酸反應(yīng)得到氨漠酸替格 列汀，雖然縮短了步驟，但是反應(yīng)溫度較高（8(TC)，長(zhǎng)時(shí)間攬拌副產(chǎn)物較多，而且高溫下氨 漠酸易揮發(fā)，原料很難反應(yīng)完，給后處理帶來(lái)了麻煩，需要通過(guò)程序式降溫法打漿W及重結(jié) 晶才能純化，操作較復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種新的氨漠酸替格列汀的合成方法。
[0012] 本發(fā)明是通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0013] 一種氨漠酸替格列汀的合成方法，包括W下步驟：
[0014] (1) 1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-[]比哇-5-基）脈嗦（式I)和 3-[(2S) -1-(1, 1-二 甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼（式II)在有機(jī)溶劑和催化劑H己 醜氧基測(cè)氨化鋼存在的條件下經(jīng)過(guò)還原胺化得到中間體（式III)，其中，所述有機(jī)溶劑為甲 苯和四氨巧喃的混合溶液；所述甲苯和四氨巧喃的混合溶液用鋼粒處理；
[0016] (2)將中間體（式III)與濃鹽酸或H氣醋酸反應(yīng)產(chǎn)生替格列?。ㄊ絀V);
[0017]
[0018] (3)將經(jīng)處理的替格列?。ㄊ絀V)與氨漠酸反應(yīng)得到氨漠酸替格列汀。
[0019]
[0020] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中的鋼粒處理操作具體如下：
[0021] 向甲苯和四氨巧喃的混合溶液中加入3-8g二苯甲麗和80-120g鋼粒，加熱至沸騰 直至溶液變藍(lán)，蒸出溶劑待用。
[0022] 優(yōu)選地，所述步驟（1)還包括酸性鹽水溶液處理操作，所述酸性鹽水溶液處理操 作具體如下；反應(yīng)完成后濃縮掉溶劑，加入己酸己醋，用飽和酸性鹽水溶液洗涂2次，無(wú)水 硫酸鋼干燥有機(jī)層后，減壓濃縮至淡黃色固體（式III)。
[0023] 作為優(yōu)選，所述酸性鹽選自氯化倭、硫酸倭、硝酸倭、硫酸氨鋼、硫酸氨氨、磯酸二 氨鋼或磯酸二氨鐘。
[0024] 用酸性鹽的水溶液，如氯化倭水溶液，可W除去反應(yīng)中需要用柱層析才能除去的 堿性雜質(zhì)，保證了中間體III的純度，使步驟（2)和步驟（3)的產(chǎn)物不需要做特殊的處理， 就可W達(dá)到合格的純度。
[00巧]作為優(yōu)選，所述甲苯與所述四氨巧喃的體積比為0.5-2:1 ;優(yōu)選為1-2:1 ;更優(yōu)選 為 1:1 或 1. 5:1。
[0026] 具體地，所述步驟（2)還包括精制操作，所述精制操作具體如下；待反應(yīng)結(jié)束后， 減壓濃縮掉溶劑，水層調(diào)pH= 12,己酸己醋萃取，干燥后獲得替格列?。ㄊ絀V)固體。
[0027] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)的氨漠酸溶液中氨漠酸的質(zhì)量百分比為30-50%。
[0028] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)和步驟（2)均在20-4(TC反應(yīng)化；所述步驟（3)的反應(yīng)溫 度為 30-5(TC。
[0029] 本發(fā)明的有益效果是：
[0030] 使用本發(fā)明方法制備氨漠酸替格列汀，操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品純度高、利于工業(yè) 化應(yīng)用。本發(fā)明方法與現(xiàn)有方法相比具有W下特點(diǎn)；（1)采用本發(fā)明方法顯著增加了H己 醜氧基測(cè)氨化鋼等還原試劑的溶解度和還原性，避免了現(xiàn)有技術(shù)中H己醜氧基測(cè)氨化鋼等 還原試劑生成的不溶物與原料混在一起呈不均勻狀態(tài)，使原料難徹底轉(zhuǎn)化等缺點(diǎn)；（2)采 用本發(fā)明方法能夠除去反應(yīng)中需要用柱層析才能除去的堿性雜質(zhì)，簡(jiǎn)化了工藝步驟，縮短 了生產(chǎn)周期，而且總收率較高，更有利于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。
[0032] 實(shí)驗(yàn)例1甲苯和四氨巧喃體積比篩選實(shí)驗(yàn)
[0033] 方法1現(xiàn)有技術(shù)的方法一，向反應(yīng)蓋中加入20L甲苯，將808g式（I) (1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化哇-5-基）]脈嗦），1000 g式（II) (3-[牌)-1-(1，1-二 甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼）、200g己酸加入反應(yīng)蓋中，用經(jīng)處 理后的甲苯和四氨巧喃混合溶液溶解，加入1413gH己醜氧基測(cè)氨化鋼，20°C反應(yīng)化，40°C 濃縮掉溶劑，加入IOL己酸己醋，用3化飽和氯化倭洗涂2次，無(wú)水硫酸鋼干燥有機(jī)層0.化 后，收率為87%，產(chǎn)品純度為88. 17%。
[0034] 方法2 (實(shí)施例1的步驟A):向反應(yīng)蓋中加入IOL甲苯、1化四氨巧喃和5g二苯 甲麗，再加入100g鋼粒，7(TC加熱至沸騰直至溶液變藍(lán)，蒸出溶劑待用。將808g式（I) (1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化哇-5-基）]脈嗦），1000 g式（II) (3-[牌)-1-(1，1-二 甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯焼-2-基撰基]喔哇焼）、200g己酸加入反應(yīng)蓋中，用經(jīng)處 理后的甲苯和四氨巧喃混合溶液溶解，加入1413gH己醜氧基測(cè)氨化鋼，2(TC反應(yīng)化，4(TC 濃縮掉溶劑，加入IOL己酸己醋，用3化飽和氯化倭洗涂2次，無(wú)水硫酸鋼干燥有機(jī)層0.化 后，減壓濃縮至淡黃色固體（式III) 1710g，收率為98%，產(chǎn)品純度為98. 43%。
[003引方法3 ;向反應(yīng)蓋中加入13.化甲苯、6.化四氨巧喃和5g二苯甲麗，再加入100g鋼粒，2(TC反應(yīng)化，其余步驟與實(shí)施例1的步驟A相同，減壓濃縮至淡黃色固體（式 III) 1668g，收率為95%，產(chǎn)品純度為90. 43%。
[0036] 方法4;向反應(yīng)蓋中加入12L甲苯、8L四氨巧喃和5g二苯甲麗，再加入100g鋼粒， 其余步驟與實(shí)施例1的步驟A相同，收率為98%，產(chǎn)品純度為95. 95%。
[0037] 方法5 ;向反應(yīng)蓋中加入IlL甲苯、9L四氨巧喃和5g二苯甲麗，再加入100g鋼粒， 其余步驟與實(shí)施例1的步驟A相同，收率為90%，產(chǎn)品純度為89. 49%。
[003引方法6;向反應(yīng)蓋中加入6.化甲苯、13.化四氨巧喃和5g二苯甲麗，再加入100g鋼粒，其余步驟與實(shí)施例1的步驟A相同，收率為92%，產(chǎn)品純度為85. 75%。
[0039]表1
[00川 由表I可W看出，當(dāng)甲苯和四氨巧喃的比例為1:1(方法2)，中間體（式III)的 產(chǎn)率為98%，純度最高為98.43%。現(xiàn)有技術(shù)的方法一（方法1)有機(jī)溶劑只用甲苯時(shí)，中 間體（式III)的產(chǎn)率為87%，純度為88. 17%。
[0042]實(shí)施例1
[004引A.向反應(yīng)蓋中加入IOL甲苯、1化四氨巧喃和5g二苯甲麗，再加入100g鋼粒，70°C加熱至沸騰直至溶液變藍(lán)，蒸出溶劑待用。將808g式（I) (1-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-化 哇-5-基）]脈嗦），1000 g式（II) (3-[牌)-1-(1, 1-二甲基己醜基撰基）-4-氧代化咯 焼-2-基撰基]喔哇焼）、200g己酸加入反應(yīng)蓋中，用處理過(guò)的IOL甲苯、1化四氨巧喃混合 溶液溶解，加入1413gH己醜氧基測(cè)氨化鋼，20°C反應(yīng)化，40°C濃縮掉溶劑，加入IOL己酸 己醋，用30L飽和氯化倭洗涂2次，無(wú)水硫酸鋼干燥有機(jī)層0.化后，減壓濃縮至淡黃色固體 (式III) 1710g，收率為98%，產(chǎn)品純度為98. 43%。
[0044] B.將中間體（式in) 1700g用12L甲醇溶清，緩慢加入化濃鹽酸，3(TC反應(yīng)化， 減壓濃縮掉甲醇，1化己酸己醋