千金藤啶堿及其衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學和不對稱合成化學領域，具體地，本發(fā)明涉及具有抗精神分 裂癥活性的天然產(chǎn)物千金藤巧堿或其衍生物光學異構體的化學合成方法，尤其是左旋千金 藤巧堿化-Ste地olidine，kSPD)及其衍生物光學異構體的化學合成方法，W及在該方法 中使用的新中間體。
【背景技術】
[0002] 精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，其臨床治療尚未得到滿意解決。近 些年來，神經(jīng)科學家們已經(jīng)證明了精神分裂癥患者大腦皮層前額葉的多己胺化受 體功能低下與陰性癥狀相關，皮層下結(jié)構的〇2受體功能亢進與陽性癥狀相關 (Okubo,Y.,化1:ure, 1997, 385:634 ;Abi-Da;r曲am,A.,化1\Psychiatry, 2005, 20:15)。因此， 人們提出精神分裂癥的新病因?qū)W是由于化受體功能下調(diào)，同時〇2受體機能亢進所導致?；?于送一假說，同時具有化激動和〇2枯抗雙重作用的化合物應當有可能成為一類最能和精神 分裂癥病因?qū)W相匹配的嶄新的抗精神病藥物。
[0003] 金國章等首次報道四氨原小築堿類化合物（THPB)-左旋千金藤巧堿 a-ste地Olidine即kSPD，其結(jié)構式如下）是第一個具有化激動和〇2枯抗雙重作用的先 導藥物QinGZ,hendsinPharmacologicalScience, 2002, 23:4)。臨床效用初步表明， L-SPD對陽性和陰性癥狀均有療效，對陰性癥狀療效更好，有可能成為符合精神分裂癥新假 說的新型藥物。
[0004]
[0005] kSPD是從防己科千金藤屬植物"地不容"的塊根中分離獲得的（化in. J.化ysiol. 1928:203)，其在大部分千金藤屬植物干燥的根、莖、葉中的含量均低于1%。，含 量最高的也只有 1 %左右（Acta. Sin.，1998, 33 (7) : 528 ~533)。
[000引很早就有文獻報道了SPD消旋體的合成化UCh-化ing化iang，J.化g.Chem. , 1977, 42, 19, 3190 ;Hsuch-ChingChiang,JournaloftheTaiwanPharmaceutical Association, 1976, 28, 111-120.)。中國發(fā)明專利申請公開號CN1115318A和CN1603324A 公開了L-SPD類似物左旋和右旋氯代斯庫利晰及其鹽的合成方法及其用途。中國發(fā)明專 利申請公開號CN102399166A和國際專利申請公布號W02012031573A1公開了千金藤巧堿 及其衍生物的制備方法，但在涉及光學異構體的制備時，上述專利文獻使用的都是非對映 體拆分的方法。現(xiàn)有文獻報道了W釘配體催化3, 4-二氨異哇晰的不對稱還原為關鍵步驟 的方法制備kSPD光學異構體（Jian-JunQiengand化-SheYang,J.Org.Qiem., 2009， 74,9225-9228;CN200910053220.訝，由于苯己酸向內(nèi)醋的轉(zhuǎn)化需要W苯或甲苯為溶劑 進行帶水回流，多聚甲醒容易氣化造成堵塞，使反應操作困難，且釘配體價格較為昂貴， 催化反應的條件較為苛刻，使該路線難W放大，限制了路線的放大。隨后報道了通過金 屬裡鹽對手性亞胺的加成反應為關鍵步驟的方法合成kSPD的光學異構體Qian-^n Cheng,Li-qiangPu,Chen-yuLingandYu-SheYang,Heterocycles, 2010, 11, 2581-2592 ; CN20101063372.8)，但合成路線較長，關鍵步驟和總收率較低，需要柱層析分離純化，致使 該路線難W放大。
[0007] 由于kSPD獨特的抗精神分裂癥活性，需要大量制備光學純的化合物W進行進一 步的深入研究，由于目前植物資源已經(jīng)枯竭，迫切需要有效的化學合成手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種光學純千金藤巧堿或其衍生物的方法。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供一種能夠用于合成光學純千金藤巧堿或其衍生物的合 成中間體，及構建該中間體的方法。
[0010] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式A所示化合物的用途：
[0011]
[0012] 其特征在于，用于制備具有如下式B所示結(jié)構的化合物：
[0013]
[0014]其中，尺3、尺4、Rs、Re、咕、V、尺9、IV、Rl。、Ri。'、Ri2、Ri3、Ri4、Ris各自獨立地選自下組： H、因素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷氧基、取代或未取代 的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳 基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[001引或咕和R/、Rs和IV、Rio和Rio'共同構成=0;
[0016] 其中，所述的取代指基團上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基，取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-Cio的烷基、Cl-Cio的烷基-氧基；
[0017]Rs選自下組：
[001引 Ru為H;
[0020] Y為化；
[0021] -表示R構型或S構型；且Rs與式B中的構型是相同的。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述的R3、R4、Ri4、Ris各自獨立地選自下組：取代或未取代的 Cl-Cio的烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜 芳基-氧基；
[002引所述的Rs、Re、咕、V、尺9、IV、Ri。、Rio'、Ri2、各自獨立地選自下組化因素、取代 或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10 的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基、取代或 未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；或R,和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構成=0。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述的Ra不為甲氧基。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述的R3、Rm各自獨立地選自下組：取代或未取代的Cl-ClO的 烷基-氧基；較佳地，所述的R3、Ri4各自獨立地選自下組：取代或未取代的C1-C6的烷基-氧 基；更佳地，所述的R3、Rm為甲氧基。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述的R4、而5各自獨立地選自下組：取代或未取代的C3-C10的 烷基-氧基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳基-氧 基，取代或未取代的予氧基，帰丙基氧基；更佳地，所述的R4、Ru為異丙基氧基。
[0027] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備式B所示化合物的方法，所述方法包括步驟：
[0028]
[0029] 在惰性溶劑中，用如式A所示的化合物經(jīng)Bischler-Napieralski環(huán)合反應，再經(jīng) 還原得到如式B所示的化合物，其中，各基團的定義如上文中所述。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法包括步驟：
[0031]
[00礎W在惰性溶劑中，用如式A所示的化合物經(jīng)Bischler-Napieralski環(huán)合反應，得 到關環(huán)中間體式A3化合物；
[0033] (ii)在極性質(zhì)子溶劑溶解后，用式A3化合物進行還原反應，得到式B化合物。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述的Bischler-Napieralski反應在選自下組的溶劑中進行： 因代姪，焼姪，醋類，芳姪，丙麗、離類、己臘，較佳地，所述的溶劑為己臘。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述的還原反應在選自下組的溶劑中進行、甲醇、己醇、異丙醇， 較佳地，所述的溶劑為甲醇。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述的還原在金屬測氨化物存在下進行；較佳地，所述的金屬測 氨化物選自下組：測氨化鋼、測氨化鐘、測氨化裡、醋酸測氨化鋼、測氨化鋒，或其組合。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應包括步驟：
[003引 a)在極性非質(zhì)子溶劑中，用如式A所示的化合物與環(huán)合反應試劑反應，除去溶 劑；
[003引 扣）殘留物用極性質(zhì)子溶劑溶解后，與金屬測氨化合物反應，得到式B化合物。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（i)中得到的殘留物中含有式Al化合物。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（i)在環(huán)合反應試劑存在下進行，較佳地，所述的試 劑選自下組；POCI3、？2〇5、PPAT、FAA、P0B。、pels、PCI3、S0Cl2、H光氣、草醜氯，或其組合。最 佳地，所述的試劑為POCls。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，式A化合物與環(huán)合反應試劑在B-N環(huán)合反應中的摩爾比為式A 化合物；環(huán)合反應試劑=1 :5-10。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，式A化合物與金屬測氨化物在還原反應中的摩爾比為式A化合 物；金屬測氨化物=1;1-20。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應在-8(TC-12(TC下進行；較佳地，所述的步驟（i)在 10°C-120°C下進行，且所述的步驟（ii)在-8(TC-3(TC(室溫）下進行。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟的產(chǎn)率為> 50%，較佳地為> 70%，更佳地為> 80%。
[0046] 本發(fā)明的第H方面，提供了一種如式A所示的化合物：
[0047]
[0048] 其中，Rs、R4、Rs、Re、咕、R/、Rg、R/、Ri。、Rio'、Rii、Ri2、Ri3、Ri4、Ris各自獨立地選自下 組；H、因素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基，取代或 未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[004引或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構成=O;
[0050] 其中，所述的取代指基團上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的Cl-ClO的烷基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-ClO的烷基、Cl-ClO的烷基-氧基。
[00川 Rs選自下組：
[0053] 表示R構型或S構型。
[0054] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種如式B所示的化合物：
[00巧]
[0056] 其中，Y選自下組；Br、C2-C10的駿酸醋基；
[0057] 尺3、尺4、Rs、Re、尺7、IV、尺9、R/、Rio、Rio'、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5 各自獨立地選自下組；H、因 素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基，取代或未取代 的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳 基、取代或未取代的Cl-ClO的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[00則或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構成=0 ;
[0059] 其中，所述的取代指基團上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基、取代或未取代的 Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-Cio的烷基、Cl-Cio的烷基-氧基；
[0060] Rs選自下組：
[0062] …表示R構型或S構型。
[0063] 本發(fā)明的第五方面，提供了一種如式B所示的化合物用于制備具有如下式M所示 結(jié)構的化合物的用途：
[0064]
[006引其中，尺3、尺4、Rs、Re、咕、V、尺9、IV、Rl。、Rl。'、Ri2、R。、Ri4、Ris各自獨立地選自下組：H、因素、取代或未取代的Ci-Cio的烷基、取代或未取代的Ci-Cio的烷基-氧基，取代或未 取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的 雜芳基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[006引或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構成=0;
[0067] 其中，所述的取代指基團上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio的烷基-氧基、醜胺基、取代或未 取代的Cl-Cio的烷基-氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、予基胺、具有1-3個取代基的苯 基，所述的取代基選自下組；因素、取代或未取代的Cl-Cio的烷基、取代或未取代的Cl-Cio 的烷基-氧基；
[0068] ……隸示R構型或S構型；
[0069] 且在式B中，Y為C2-C10的駿酸醋基。
[0070] 本發(fā)明的第六方面，提供了一種制備式M所示化合物的方法，所述方法包括步驟：
[0071]
[0072] 在惰性溶劑中，在氨源存在下，用式B化合物進行催化氨化，得到如式M所示的化 合物；
[007引其中，Y為C2-C10的駿酸醋基；
[0074]尺3、尺4、Rs、Re、尺7、IV、Rg、R/、Rio、Rio'、Ri2、Ri3、Ri4、Ris各自獨立地選自下組；H、因 素、取代或未取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的Cl-ClO的烷基-氧基，取代或未取代 的C6-C10的芳基、取代或未取代的C6-C10的芳基-氧基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳 基、取代或未取代的Cl-Cio的雜芳基-氧基；且Rs不為H;
[00巧]或咕和R/、Rs和R/、Rio和Rio'共同構成=0 ;
[0076] 其中，所述的取代指基團上的一個或多個氨原子被選自下組的取代基取代；因素、 取代或未取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的Cl-ClO的烷基-氧基、取代或未取代的 Cl-Cio的烷基-氨基，取代或未取代的C6-C10芳基，予基胺、具有1-3個取代基的苯基，所 述的取代基選自下組；因素、Cl-ClO的烷基、Cl-ClO的烷基-氧基；
[0077] ……表示R構型或S構型；且上述各式中，各個-的構型是相同的。
[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述的氨源選自下組；氨氣、甲酸或環(huán)己帰。
[0079] 在另一優(yōu)選例中，所述的催化氨化在鉛碳和/或氨氧化鉛/碳試劑存在下進行。
[0080] 在另一優(yōu)選例中，所述的催化氨化在酸存在下進行；較佳地，所述的酸選自下組： 己酸、H氣醋酸、鹽酸。
[0081] 在另一優(yōu)選例中，所述式B化合物與所述酸的摩爾比為1:2-4。
[0082] 在另一優(yōu)選例中，所述