一種小檗堿復(fù)鹽及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥保健技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種小築堿復(fù)鹽及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸小築堿（又名鹽酸黃連素）主要用于腸道感染和炎癥，目前臨床上也用于降 糖調(diào)脂，近若年來研究發(fā)現(xiàn)它有多種重要藥理活性，如抗病原微生物，抗炎、保肝、抗屯、衰和 屯、律失常、防治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、防治阿爾茲海默病，特別是抗癌作用備受關(guān)注，但鹽酸小築 堿口服吸收差，臨床應(yīng)用受到限制。小築堿對多種口腔致病菌有抑制作用，可用于防治牙周 炎、離齒，牙尖炎等。小築堿有促進(jìn)牙周膜的增殖和生物合成作用，有抗口腔癌作用，對口腔 潰瘍，急慢性咽炎有效。加拿大研究指出，治療牙周炎可W降低血糖水平。歐洲研究發(fā)現(xiàn)牙 周病與屯、臟病有相關(guān)性。如果小築堿局部口腔給藥，效果非常顯著。但是黃連和小築堿的味 極苦，患者難W依從，尤其是小兒。為了解決小築堿味苦的問題，有人用載體包含物，還有人 用離子交換樹脂吸附等，但都難W實(shí)用。早年日本研制較酸小築堿又稱無味黃連素，用于腸 道感染腹瀉，現(xiàn)為我國法定藥品。近年來有膜劑、凝膠劑、栓劑的專利申請，用于口腔潰瘍， 咽炎和婦科炎癥。
[0003] 齊墳果酸是廣泛存在于天然植物中的五環(huán)=祗類化合物，現(xiàn)為我國法定藥物，用 于急慢性肝炎和腫瘤的輔助治療?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有抗HIV病毒、抗菌、抗原蟲抗病毒，降糖 調(diào)脂、抗屯、律失常、強(qiáng)屯、、護(hù)胃、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)W及抗腫瘤的藥理作用，毒副作 用小。韓國和美國已批準(zhǔn)用于保護(hù)胃黏膜，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（有機(jī)化學(xué)，2013,33， 46~誠。
[0004] 齊墳果酸和熊果酸是化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的同分異構(gòu)體，具有基本相似的理化性質(zhì)和藥 理活性。 陽〇化]較酸小築堿雖然無苦味，但它不溶于水，也不具有脂溶性，口服不吸收，適用于腸 道感染腹瀉。但也存在某些缺陷，較酸化學(xué)組成復(fù)雜，在空氣中易變色氧化，影響質(zhì)量，較酸 對胃黏膜有刺激，能與蛋白結(jié)合，易產(chǎn)生便秘。較酸僅有微弱的生理活性?？诜耆晃?， 由于不良的理化性質(zhì)，也導(dǎo)致黏膜吸收困難。而齊墳果酸抗傷寒桿菌，金葡菌的作用比氯霉 素還強(qiáng)。對萬霉素耐藥腸球菌的最低抑菌濃（MIC)僅為8iig/ml殺菌濃度為16iig/ml。熊 果酸為4yg/ml和8yg/ml。齊墳果酸和熊果酸對多種口腔致病菌有抑制作用，如熊果酸對 牙銀化嘟菌，中間型普氏菌和福賽氏類桿菌的MIC值極小，僅為0. 74yg/ml齊墳果酸和熊 果酸有抗真菌作用，抗原蟲特別是追原蟲的作用（齊墳果酸和熊果酸抗微生物和原蟲藥理 研究進(jìn)展，抗感染藥學(xué)，2010, 7 (3))。顯然齊墳果酸和熊果酸的藥理活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于較酸，對 腸道感染效果和口腔疾患更為顯著。但是，齊墳果酸難溶于水（0.002mg/ml)溶解速率低， 細(xì)胞滲過率差，W及首過效應(yīng)的影響，導(dǎo)致極低的生物利用度（約0. 7% )，口服的全身治療 作用受到嚴(yán)重制約。（中國藥學(xué)雜志，2009,18化)）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提出一種小築堿復(fù)鹽，其具有無苦味、安全性高，月旨 溶性好的特點(diǎn)，具有優(yōu)良的臨床應(yīng)用前景。
[0007] 基于上述目的，本發(fā)明提供一種小築堿復(fù)鹽，具有式I所示結(jié)構(gòu)通式：
[0008]
[0009] 所述A-為齊墳果酸負(fù)離子或熊果酸負(fù)離子，所述齊墳果酸負(fù)離子和熊果酸負(fù)離 子的結(jié)構(gòu)分別如式II和式III所示：
[0011] 所述齊墳果酸負(fù)離子與小築堿正離子結(jié)合成齊墳果酸小築堿化合物，其結(jié)構(gòu)式如 式IV結(jié)構(gòu)所示，所述熊果酸負(fù)離子與小築堿正離子結(jié)合成熊果酸小築堿化合物，其結(jié)構(gòu)式 如式V結(jié)構(gòu)所示。
[0012]
[0013] 所述小築堿復(fù)鹽的制備方法包括W下步驟：
[0014] 將齊墳果酸鹽溶液或熊果酸鹽溶液分別和小築堿鹽溶液混合，得到齊墳果酸小築 堿或熊果酸小築堿。
[0015] 本發(fā)明還提供一種小築堿復(fù)鹽組合物，所述小築堿復(fù)鹽組合物由小築堿復(fù)鹽作為 有效成分加入適當(dāng)?shù)妮o料或載體制成臨床上可W接受的藥物制劑。
[0016] 本發(fā)明還提供一種小築堿復(fù)鹽在制備一種抗病原微生物，保肝、降糖、降脂、抗炎、 護(hù)胃、抗變態(tài)反應(yīng)、抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)和防治風(fēng)濕炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明還提供一種小築堿復(fù)鹽在制備為一種防治牙周炎，牙尖炎，離齒、口腔潰 瘍，咽炎，鼻炎和口腔癌的藥物的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明還提供一種小築堿復(fù)鹽在制備為一種桂頭屑，止癢，防止脫發(fā)的保健用品 及日用化妝品的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明的小築堿復(fù)鹽無苦味，活性高，且具有適當(dāng)溶解性。所述小築堿復(fù)鹽，具體 是小築堿齊墳果酸鹽和小築堿熊果酸鹽。小築堿齊墳果酸鹽又稱齊墳果酸小築堿，小築堿 熊果酸鹽又稱熊果酸小築堿。
[0020] 本發(fā)明的小築堿復(fù)鹽的制備方法，具體的優(yōu)選，包括下列步驟：在乙醇介質(zhì)中齊墳 果酸或熊果酸與氨氧化鋼反應(yīng)生成鋼鹽，也可W制成其他鹽類，優(yōu)選鋼鹽，再與小築堿鹽水 溶液作用生成小築堿齊墳果酸鹽或小築堿熊果酸鹽。
[0021] 本發(fā)明的小築堿齊墳果酸鹽為黃色固體，無臭，無苦味，難溶于水，易溶于乙醇，甲 醇，可溶于=氯甲燒，正辛醇，具有良好的脂溶性。
[0022] 本發(fā)明的小築堿齊墳果酸鹽和小築堿熊果酸鹽經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振測定，確證二者 的分子式為CgoHesNOy，相對分子質(zhì)量為792. 1，結(jié)構(gòu)式如IV和V所不。
[0023] 本發(fā)明的小築堿齊墳果酸鹽為活性成分，制備含片和凝膠劑可用于口腔和皮膚黏 膜給藥。
[0024] 本發(fā)明的小築堿齊墳果酸鹽的小鼠灌胃急性毒性試驗(yàn)，LD50為807. 21mg/vg，小 築堿熊果酸鹽為1019. 6mg/vg，均大于鹽酸小築堿，安全性高。
[00巧]從上面所述可W看出，本發(fā)明提供的小築堿復(fù)鹽具有W下有益效果：
[0026] (1)、解決了小築堿味苦的問題，尤適合于口腔小兒用藥，有利于口腔疾病的防治。
[0027] (2)、改善了鹽酸小築堿、齊墳果酸、熊果酸單一成分的理化性質(zhì)，具親脂性，增加 透膜吸收，可用于黏膜給藥，克服首過效應(yīng)，提高生物利用度，發(fā)揮全身治療作用。
[0028] (3)、由兩種活性成分組成的化合物，發(fā)揮協(xié)同增效作用，比單一成分的藥理作用 強(qiáng)。對腸道感染的治療效果更為顯著。
[0029](4)、與現(xiàn)有的較酸小築堿相比，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)清楚，質(zhì)量可控，應(yīng)用廣泛，藥效增 強(qiáng)。因此本發(fā)明既提供了一種小築堿又同時(shí)提供了一種齊墳果酸或熊果酸藥用鹽的形式， 具有優(yōu)良臨床應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，W下結(jié)合具體實(shí)施例，對本發(fā) 明進(jìn)一步詳細(xì)說明。 陽0川實(shí)施例1
[0032] 小築堿齊墳果酸鹽的制備方法，取齊墳果酸9克加70% (v/v)乙醇500毫升，加氨 氧化鋼0. 6克，在溫水浴上加熱振搖，使大部分的齊墳果酸溶解，停止加溫，加酪獻(xiàn)指示液5 滴，滴加Imol/L氨氧化鋼液，邊加邊搖，溶液呈粉紅色不稱，此時(shí)溶液澄明，過濾，得濾液1， 另取硫酸小築堿（不限于硫酸小築堿，優(yōu)選硫酸小築堿）10克加水1500毫升振搖使溶解， 過濾，得濾液2,將濾液1緩緩分次加入到濾液2中，不斷攬拌，放置，析出黃色沉淀，過濾，水 洗，抽干，干燥，40% (v/v)乙醇水溶液重結(jié)晶，即得，得率約為80%。 陽〇3引 實(shí)施例2
[0034] 小築堿熊果酸鹽的制備方法，同實(shí)施例1小築堿齊墳果酸鹽的制備方法。 陽0對 實(shí)施例3
[0036] 小築堿齊墳果酸鹽和小築堿熊果酸鹽的結(jié)構(gòu)確證。
[0037] MS (m/z):正離子模式336. 1[MbJ% 負(fù)離子模式455. 5 [MJ，455. 5 [MJ。
[0038] 小築堿正離子的NMR W39] 氨譜
[0040]'H NMR (500MHz, acetone-D6) 5：6.65 (IH, s, H-3), 2.8I(IH, J=15. 3, 4. 2, dt, H-5), 2. 74 (IH, J = 15. 3, 9.6, 4.8, ddd, H-5), 3. 32 (2H, m, H-6), 5. 31 (IH, s, H -8)，6. 83 (IH, J =8. 3, d, H-12)，6. 72 (IH, J =8. 3, d, H-13)，5. 95 (IH, s, H-15)，7. 17 (IH, s, H-18)，3. 83 (3H, s, OCH3-IO)，3. 81 (3H, s, OCH3-II)，5. 98, 5. 96 (2H, J = I. 1，d, H-r)。 碳譜
[00創(chuàng)樣品的碳核磁共振圖和DEPT譜顯示化合物分子中共有20個(gè)碳原子，其"C NMR如下：5 :147. 6(C-1)，148. 2(C-2)，108. 5(C-3)，129. 9(C-4)，30. 9(C-5)，48. l(C-6)，55. l(C-8), 124. 5(C-9), 144.6(C-IO),150. 9 (C-Il),113. 1(C