一種胺基磷酸雙姜黃素酯類化合物、制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種胺基憐酸雙姜黃素醋類化合物、制備方法及用途，屬于藥物化學(xué) 領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]
[0003] 姜黃是傳統(tǒng)中藥中的一味常用藥材，主要用于破血行氣、通經(jīng)止痛。近年來(lái)研究表 明，姜黃素具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽、抗氧化等作用，其中，其抗腫瘤作用尤其引人注 意。1985年印度的Kuttan首先提出姜黃素具有抗腫瘤作用的可能性，W后世界各國(guó)學(xué)者對(duì) 姜黃素的抗腫瘤作用和機(jī)制進(jìn)行了深入細(xì)致的研究。多種體外和體內(nèi)研究表明：姜黃素可 W有效抑制乳腺、胃腸道、肝、膜腺、結(jié)腸、膀脫、腎、前列腺、子宮、卵巢、肺、口腔、皮膚等多 個(gè)部位的腫瘤。此外姜黃素對(duì)白血病、淋己瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤也表現(xiàn)出良好 的抑制作用。一般認(rèn)為姜黃素通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450酶系P4501A1，抑制酪氨酸激酶活性、 抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（V邸GF)、抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子化-FGF)、抑制端粒末端轉(zhuǎn) 移酶活性、降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP-2)的表達(dá)、提高金屬蛋白酶組織抑制劑燈IMP-I) 的表達(dá)、阻斷核因子-KB和轉(zhuǎn)錄因子AP-I的活性等多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，美國(guó)國(guó) 立癌癥研究所已將其列為第=代癌癥化學(xué)預(yù)防藥，且已進(jìn)入III期臨床實(shí)驗(yàn)階段。
[0004] 雖然姜黃素具有多種生物活性，但姜黃素性質(zhì)不穩(wěn)定，水溶性差，體內(nèi)代謝速度 快，因而導(dǎo)致其生物利用度低，限制了它在臨床的應(yīng)用。為了改善姜黃素的生物利用度，世 界各國(guó)學(xué)者做了大量的研究工作。Ishida等人合成了徑基被甲氧基和乙醋替代的雙取代產(chǎn) 物，并且對(duì)其做了體外抗乳腺癌和骨癌細(xì)胞活性研究，結(jié)果表明，雙乙醋替代的產(chǎn)物相比較 姜黃素活性稍有下降，而雙甲氧基取代的則下降比較明顯。姜黃素中徑基被甲氧基和乙醋 替代的雙取代產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如下 陽(yáng)0化]
[0006]Ishida等發(fā)現(xiàn)當(dāng)苯環(huán)上氨被F原子取代時(shí)，只有鄰位取代的化合物具有細(xì)胞毒 性，如下式所示的化合物1和3具有廣泛的抗癌作用，活性強(qiáng)于姜黃素。
[0008] 當(dāng)把鄰位的兩個(gè)酪徑基用一個(gè)亞甲基連接起來(lái)便得到了胡椒基姜黃素，如下式所 示，運(yùn)個(gè)化合物也表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。
[0009]
[0010] Brian等設(shè)計(jì)合成了一系列單幾基連接的姜黃素類似物，并測(cè)試它們的廣譜抗腫 瘤細(xì)胞活性，發(fā)現(xiàn)針對(duì)白血病細(xì)胞系和內(nèi)皮細(xì)胞增殖顯示出顯著的細(xì)胞毒性，但毒性也有 所增加。其單幾基連接的姜黃素類似物結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0011]
[0012] W上簡(jiǎn)單綜述了姜黃素結(jié)構(gòu)改造方面的一些結(jié)果，還有許多關(guān)于姜黃素結(jié)構(gòu)改造 方面取得的研究成果在此就不一一描述了。從W上研究工作可W看出，為了尋找抗腫瘤活 性更強(qiáng)、毒副作用更低、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更合理的化合物，世界各國(guó)學(xué)者合成了大量的化合 物，但是到目前為止還沒(méi)有獲得滿意的結(jié)果。雖然有些化合物的抗腫瘤活性有所提高，但毒 性也隨之增大。綜合考慮安全性和有效性，還沒(méi)有找到優(yōu)于姜黃素的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]為了尋找抗腫瘤活性更好的姜黃素衍生物，本發(fā)明提供了一種胺基憐酸雙姜黃素 醋類化合物、制備方法及用途。所述的胺基憐酸雙姜黃素醋類化合物具有較好的抗腫瘤活 性，且化合物毒性比順?shù)N小，可用于抗肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌及抗炎藥中。
[0014] 本發(fā)明的目的由W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0015] 一種胺基憐酸雙姜黃素醋類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0017] 其中，X為0或S;
[0018]Ri和Rz分別獨(dú)立為氨、直鏈燒控或支鏈燒控，且Ri和Rz碳鏈中間或末端可連 接-Cl、-Br或苯環(huán)，Ri和R2碳原子的總和不多于20個(gè)碳原子；
[0019] 式（I)中Ri和R2可環(huán)合形成飽和含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即如下結(jié)構(gòu)：
[0020]
[0021] 其中n= 0-4,即為S元、四元、五元、六元或屯元含氮飽和雜環(huán)。
[0022] 所述胺基憐酸雙姜黃素醋類化合物優(yōu)選如下化合物： 陽(yáng)02引 二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-1，結(jié)構(gòu)式如下：
W25]N-甲基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-2,結(jié)構(gòu)式如下：
W27]N-乙基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-3,結(jié)構(gòu)式如下：
W29]N-戊基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-4,結(jié)構(gòu)式如下：
[0030]
W31]N-壬基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-5,結(jié)構(gòu)式如下：
[0032]
[0033]N-十五烷基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-6,結(jié)構(gòu)式如下：
[0034]
[0035]N-異下基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-7,結(jié)構(gòu)式如下：
[0036]
[0037]N-異己基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-8,結(jié)構(gòu)式如下：
[0038]
[0039]N-叔下基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-9,結(jié)構(gòu)式如下：
W41] N-苯基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-10,結(jié)構(gòu)式如下：
W43] N-芐基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-11，結(jié)構(gòu)式如下：
[0044]
[0045] N-苯丙基-二{4-[ (lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-12,結(jié)構(gòu)式如下：
[0047] N，N-二甲基-二{4- [ (1E，6巧-7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-13,結(jié)構(gòu)式如下：
[0049] N，N-二乙基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-14,結(jié)構(gòu)式如下：
[0051]N，N-二下基-二{4- [ (1E，6巧-7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-15,結(jié)構(gòu)式如下：
[0052]
[0053] N，N-二庚基-二{4- [ (lE，6巧-7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-16,結(jié)構(gòu)式如下：
[0054]
陽(yáng)化5] N，N-二癸基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-17,結(jié)構(gòu)式如下：
[0056]
[0057] N-2-氯乙基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-20,結(jié)構(gòu)式如下：
[0059]N，N-二（2-氯乙基）-二{4-[姐，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基 庚-1，6-二締-I-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-21，結(jié)構(gòu)式如下：
[0061] N-2-漠乙基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-22,結(jié)構(gòu)式如下：
陽(yáng)06引 N，N-二（2-漠乙基）-二{4-[姐，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基 庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-23,結(jié)構(gòu)式如下：
W65]二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基} -N- (2-氯丙基）-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-24,結(jié)構(gòu)式如下：
W67]二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-氯-2-甲基丙基）-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-25,結(jié)構(gòu)式如 下：
[0068]
W例二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基} -N- (2-漠丙基）-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-26,結(jié)構(gòu)式如下：
陽(yáng)07U 二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-漠-2-甲基丙基）-胺基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-27,結(jié)構(gòu)式如 下：
陽(yáng)07引 0, O-二{4-[姐，6E) -7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代憐酷醋，簡(jiǎn)稱化r-32,結(jié)構(gòu)式如下：
[0075]N-2-氯乙基-〇，〇-二{4- [ (1E,6E) -7- (4-鞋基-3-甲氧苯基）-3, 5-二鑛基 庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代5葬酸醋，簡(jiǎn)稱Cur-34,結(jié)構(gòu)式如下：
[0076]
[0077]N，N-二（2-氯乙基）-0,0-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二 幾基庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-35,結(jié)構(gòu)式如下：
[0079]二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-氮雜環(huán)下燒-1-基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-18,結(jié)構(gòu)式如下：
陽(yáng)0川二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-化咯晚-1-基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-19,結(jié)構(gòu)式如下：
陽(yáng)08引二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-日丫丙晚-1-基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-28,結(jié)構(gòu)式如下：
陽(yáng)O財(cái)二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-2-甲基日丫丙晚-1-基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-29,結(jié)構(gòu)式如下：
[0087]二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-2, 2-二甲基日丫丙晚-1-基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-30,結(jié)構(gòu)式如下：
[0089]二{4-[(lE，6E)-7-(4-徑基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-2-異丙基日丫丙晚-1-基憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-31，結(jié)構(gòu)式如下：
[0091] 0, 0-二（4- [ (1E，6巧-7- (4-徑基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-日丫丙晚-1-基硫代憐酸醋，簡(jiǎn)稱化r-33,結(jié)構(gòu)式如下：
[0093] 本發(fā)明所述胺基憐酸雙姜黃素醋類化合物的制備方法，
[0094] 反應(yīng)方程式如下： 陽(yáng)0巧]
>
[0096] 步驟如下：
[0097] 一、胺基憐酷氯的制備
[0098] 當(dāng)所述胺基憐酸雙姜黃素醋類化合物結(jié)構(gòu)如式（I)所示、且X=O時(shí)，胺基憐酷氯 的制備采用W下a或b步驟：
[0099] a.WS氯氧憐為溶劑，將取代胺的鹽或錠鹽加入溶劑中，加熱回