一種抗腫瘤藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體設(shè)及到一種治療晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物 AP26113的新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌一直W來都是死亡率最高的癌癥之一，醫(yī)學(xué)上將肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和 非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌患者的80%左右。非小細(xì)胞肺癌，生長速度相對(duì) 較慢，主要可分為鱗癌（squamouscelllungcancer)、腺癌（adenocarcinoma)與大細(xì)胞癌 (largecelllungcancer)。近年來，針對(duì)致癌基因的突變，有很多具有祀向性的小分子抑 制劑涌現(xiàn)。與通常的化學(xué)療法相比，祀向性藥物主要針對(duì)帶有相應(yīng)突變的腫瘤細(xì)胞，因此毒 副性較低，并且效率更高。大量文獻(xiàn)研究表明，非小細(xì)胞肺癌當(dāng)中有一類是由于間變性淋己 瘤激酶（ALK)突變所導(dǎo)致。與眾多同樣針對(duì)ALK突變的競(jìng)爭(zhēng)藥相比，AP26113是一種有效 的ALK抑制劑。2014年10月經(jīng)FDA批準(zhǔn)，AP26113獲得突破性藥物療法資格，同時(shí)獲得孤 兒藥資格。目前AP26113正處在臨床二期階段，臨床一期二期結(jié)果顯示AP26113對(duì)于ALK 突變引起的非小細(xì)胞肺癌有很好的治療效果，不僅可W解決前期藥物引起的耐藥性問題， 而且還具有高效、應(yīng)用范圍廣泛的特點(diǎn)。AP26113的中文名稱為（(2-((5-氯-2-((4-(4(二 甲基氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化 麟），分子式為CzeHsANeP化結(jié)構(gòu)式如下所示：
AP26113具有一個(gè)突出的優(yōu)勢(shì)：它不僅能抑制致癌的ALK突變，同時(shí)也能持續(xù)抑制 抗藥性的ALK突變，同時(shí)還具有一定抑制EGFR突變的作用。其它的ALK抑制劑，諸如 crizotinib(輝瑞）W及ceritinib(諾華），也能夠祀向性的抑制具有ALK突變的肺癌細(xì) 胞生長。但不幸的是，運(yùn)些藥物都只能短暫見效，長期服用會(huì)產(chǎn)生耐藥性的問題，因?yàn)榘┘?xì) 胞通常會(huì)相應(yīng)發(fā)展出抗藥性的突變。目前已知的耐藥機(jī)制有L1196突變、ALK融合基因繼 發(fā)突變（G1269A、G1202A、S1206T)、EML4-ALK重排基因擴(kuò)增和旁路的出現(xiàn)巧GFR激活、EGFR 突變、K-ras突變、UT基因擴(kuò)增）等。但AP26113不會(huì)受W上抗藥突變的干擾，仍然能持 續(xù)抑制癌細(xì)胞的生長，因此特別適用于其它ALK抑制治療失敗的中后期患者。
[0003]《preparationof(2 - ( (5-chlor〇-2 - ( (4 - (4 - (dimethylamino) piperidin-1-yI)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl) dimethyIphosphineoxideasALKmodulatorsusefulfortreatingcancer》 扣S20140066406A1) -文公布了AP26113的制備方法，W鄰艦苯胺為原料，與二甲基氧化麟 反應(yīng)生成2-氨基苯基二甲基氧化麟，再與S氯喀晚發(fā)生親核取代生成（2-(化5-二氯喀 晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟；W4-(N，N-二甲基）贓晚和5-氣-2硝基苯甲酸 為原料在堿催化下反應(yīng)生成1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-4-(N，N-二甲基）贓晚，在鈕碳 催化下用氨氣將其還原生成1-(3-甲氧基-4-氨基苯基）-4-(N，N-二甲基）贓晚。最后， 將（2-(化5-二氯喀晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟與1-(3-甲氧基-4-氨基苯 基）-4-(N，N-二甲基）贓晚在酸催化的條件下反應(yīng)得到AP26113。反應(yīng)的總收率為23%， 反應(yīng)方程式如下：
該路線中，由于2-氨基苯基二甲基氧化麟中二甲基氧麟基團(tuán)的強(qiáng)吸電性，導(dǎo)致其親核 性顯著降低，使得該步反應(yīng)收率較低，并且反應(yīng)條件較為苛刻，不利于放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是尋找一條替代現(xiàn)有路線的、具有操作簡單、收率較高、成本較低、適 合工業(yè)化生產(chǎn)特點(diǎn)的合成（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯 基）氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟（AP26113)的新制備方法。 陽005] 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下： 一種（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化 晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟的制備方法，包括如下步驟： (1)鄰艦苯胺在縛酸劑存在的條件下與=氯喀晚發(fā)生取代發(fā)應(yīng)，得到2, 5-二 氯-N- (2-艦苯基）-化晚-4-胺；
上述反應(yīng)優(yōu)選鄰艦苯胺、=氯喀晚、縛酸劑的摩爾比為I:I. 2-1. 3:1. 5-2。為了提高反 應(yīng)的收率，優(yōu)先選用反應(yīng)溫度為80-120°C，更優(yōu)選80-100°C，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5-12h。
[0006] 所述縛酸劑優(yōu)選堿性物質(zhì)，優(yōu)先選用DIEA、TEA、K2CO3、NazCOs、NaHC〇3中的一種或 幾種。
[0007] 反應(yīng)溶劑優(yōu)選用親核性較弱的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選親核性較弱的醇類溶劑，進(jìn)一步 優(yōu)選用乙二醇單甲酸、乙二醇單乙酸、乙二醇、正下醇、異下醇、異丙醇中的一種或幾種。
[000引 似將步驟（1)得到的化合物2, 5-二氯-N-(2-艦苯基）-化晚-4-胺和1-(3-甲氧 基-4-氨基苯基）-4- (N，N-二甲基）贓晚在酸存在的條件下反應(yīng)生成5-氯-N2- (4- (4-(二 甲氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯基）-N4-(2-艦苯基）喀晚-2, 4-二胺；
上述反應(yīng)優(yōu)選2,5-二氯-N-(2-艦苯基）-化晚-4-胺、1-(3-甲氧基-4-氨基苯 基）-4-(N，N-二甲基）贓晚的摩爾比為1:1. 1-1.2。
[0009] 優(yōu)選首先加入2, 5-二氯-N-(2-艦苯基）-化晚-4-胺，然后滴加少量的酸，充 分?jǐn)埌韬笤偌尤?-(3-甲氧基-4-氨基苯基）-4-(N，N-二甲基）贓晚，優(yōu)選反應(yīng)溫度在 80-120°C，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5-12h。
[0010] 所述酸可W為有機(jī)酸或者無機(jī)酸，優(yōu)先選用鹽酸、乙酸、=氣乙酸、甲燒橫酸、對(duì)甲 苯橫酸、苯橫酸中的一種或幾種。
[0011] 反應(yīng)溶劑優(yōu)選用親核性較弱的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選親核性較弱的醇類溶劑，進(jìn)一步 優(yōu)選乙二醇單甲酸、乙二醇單乙酸、乙二醇、正下醇、異下醇、異丙醇中的一種或幾種。 陽〇1引 做將步驟似得到的5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯 基）-N4-O-艦苯基）喀晚-2, 4-二胺與二甲基氧化麟在麟配體存在的條件下反應(yīng)得到產(chǎn) 物（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化晚-4-基） 氨基）苯基）二甲基氧化麟。
[0013] 該步反應(yīng)艦較好的離去必須借助配體才能使親核取代順利進(jìn)行，優(yōu)選麟配體為 4, 5-雙二苯基麟-9, 9-二甲基氧雜蔥、2-二環(huán)己基憐-2'，4'，6' -S異丙基聯(lián)苯、醋酸鈕、 S苯基憐鈕中的一種或幾種。優(yōu)選反應(yīng)溫度為90-150°C，反應(yīng)時(shí)間為4-lOh。
[0014] 上述反應(yīng)溶劑優(yōu)選極性非質(zhì)子溶劑，更優(yōu)先選用N，N-二甲基甲酯胺或N，N-二甲 基乙酷胺或N，N-二甲基丙酷胺或二甲基亞諷中的一種或幾種。
[0015] 本發(fā)明所述（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯基） 氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟的總反應(yīng)路線如下式所示：
[0016] 本發(fā)明的另一目的在于提供了（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）贓 晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟（AP26113)合成 過程中的兩個(gè)重要的中間體，2, 5-二氯-N- (2-艦苯基）-化晚-4-胺和5-氯-妒-(4- (4-(二 甲氨基）贓晚-1-基）-2-甲氧基苯基）-N4-(2-艦苯基）喀晚-2, 4-二胺，結(jié)構(gòu)如下：
[0017] 本發(fā)明方法優(yōu)點(diǎn)：本條路線每步收率較