一種甲睪酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種作為原料藥的醬族化合物甲睪酬的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲睪酬作為雄激素類藥物，臨床適用于促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育并維持其 正常功能；女性的機(jī)能性子宮出血及遷移性乳腺癌等。該醬族化合物同時(shí)也是制備美雄酬、 4-氯美雄酬等多種藥物的重要中間體，市場應(yīng)用十分廣泛。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)W4-雄締二酬（4-雄醬締-3,17-二酬)為原料，分別采用W下兩種方法 進(jìn)行制備，具體為： (1)經(jīng)17-位氯化、乙二醇保護(hù)3-位酬基、去17-位氯基、格氏加成、水解等反應(yīng)制得 甲睪酬，其合成路線如下所示：
文獻(xiàn)《甲睪酬的合成》（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005, 36, 385-386)采用上述技術(shù)方案制備 甲睪酬，合成過程中使用到劇毒品氯化鋼、昂貴原料艦甲燒、危險(xiǎn)品無水乙酸；其工藝路線 冗長、生產(chǎn)雜質(zhì)多、需要通過柱色譜分離純化、生產(chǎn)成本高，制備工藝不具備競爭優(yōu)勢。
[0004] (2)先對4-雄締二酬的3-位酬基酸化保護(hù)，再進(jìn)行17-位酬基格氏加成、水解反 應(yīng)制得甲睪酬。其合成路線如下所示：
文獻(xiàn)《甲睪酬的合成》（化學(xué)工程與裝備，2009, 9, 136)采用上述技術(shù)方案制備甲睪酬。 與第（1)種方案相比，革出了劇毒品氯化鋼、分別用四氨巧喃和一氯甲燒替代無水乙酸和艦 甲燒，降低了生產(chǎn)成本、操作安全性得到提高、總收率也由77%提升至80%，但該工藝路線的 酸化工序中仍存在反應(yīng)不徹底、生成反應(yīng)過頭副產(chǎn)物、反應(yīng)中需要使用到價(jià)格昂貴的催化 劑和原甲酸S乙醋致使成本較高等不足，酸化產(chǎn)物中含有約5%的4-雄締二酬和約3%的 3-位和17位雙酸化副產(chǎn)物；另外，由于下步格氏加成反應(yīng)為忌水、忌醇(醇類溶劑含有活潑 氨，-OH上的氨會與格氏試劑)的反應(yīng)，所有原料均需要嚴(yán)格控制水分和干燥失重。酸化產(chǎn)物 穩(wěn)定性差，在略偏酸性條件和受熱即可發(fā)生反應(yīng)而變質(zhì)。在酸化物制備過程中，蒸饋溶劑、 重結(jié)晶、干燥等多個(gè)操作過程都容易出現(xiàn)壞料事故。
陽0化]為了保證產(chǎn)品甲睪酬的純度W及降低生產(chǎn)成本，生產(chǎn)過程中需要對酸化產(chǎn)物進(jìn)行 精制處理、需要對雙酸化副產(chǎn)物進(jìn)行酸化回收處理得到4-雄締二酬。
[0006] 甲睪酬的合成工藝中由于酸化反應(yīng)不易控制，致使中間體酸化產(chǎn)物純度不高。在 生產(chǎn)過程中需要對該中間體進(jìn)行精制處理，W及為了降低生產(chǎn)成本需要對精制母液中的雙 酸化副產(chǎn)物進(jìn)行酸化處理才能被用于制備目標(biāo)產(chǎn)物甲睪酬。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種甲睪酬的制備方法，本發(fā)明具 有反應(yīng)選擇性高、制備工藝的操作安全性高、生產(chǎn)成本低、收率高、適合工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)的 特點(diǎn)。本發(fā)明的合成路線如下所示：
本發(fā)明的方法具體包括W下步驟： (1)3-位酬基保護(hù) 將4-雄締二酬投入預(yù)先制備好的混合溶液中進(jìn)行酸化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將酸化反應(yīng)液 加入到碳酸鹽的水溶液中，加畢繼續(xù)攬拌，抽濾，水洗得到酸化物濕料； (2) 17-位酬基格氏加成 將保護(hù)試劑加入甲苯中攬拌，投入上步反應(yīng)濕料脫水，然后與格氏試劑進(jìn)行格氏加成 反應(yīng)； (3) 3-位酬基去保護(hù)和17 0 -位水解 格氏加成反應(yīng)結(jié)束，將用水稀釋的無機(jī)酸滴加入格氏加成反應(yīng)液中，加畢繼續(xù)水解保 溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，去除溶劑，抽濾、水洗、干燥、精制得到甲睪酬。
[000引反應(yīng)步驟（1)中混合溶液為由乙酷氯和甲醇制備的溶液，4-雄締二酬：乙酷氯：甲 醇的用量比為1:1~2:10~20(邑八/1111)。
[0009] 反應(yīng)步驟（1)所述的混合溶液由下法制得：將甲醇降溫至〇°C，攬拌下控溫至0~ 5°C滴加乙酷氯，滴加完畢繼續(xù)于0~5°C攬拌后得到所需混合溶液。
[0010] 反應(yīng)步驟（1)所述的酸化反應(yīng)溫度為0~5°C。
[0011] 反應(yīng)步驟（1)所述的碳酸鹽為碳酸鋼或酸鐘。
[0012] 反應(yīng)步驟（2)中的保護(hù)試劑為=乙胺或化晚。
[0013] 反應(yīng)步驟（3 )中的無機(jī)酸為鹽酸或硫酸。
[0014] 本發(fā)明的有益效果是： 1. 本發(fā)明酸化反應(yīng)使用的原料價(jià)格低廉、反應(yīng)選擇性高，減少了酸化物精制工序和雙 酸化副產(chǎn)物回收處理工序； 2. 本發(fā)明在格氏加成反應(yīng)前采取加入保護(hù)試劑回流脫水方式，有效保證了格氏加成反 應(yīng)的忌水反應(yīng)條件和制備工藝的操作安全性，避免了壞料事故的發(fā)生； 3. 本發(fā)明具有反應(yīng)選擇性高、制備工藝的操作安全性高、生產(chǎn)成本低、收率高、適合工 業(yè)規(guī)?；a(chǎn)的特點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] W下用實(shí)例對本發(fā)明做舉例說明，運(yùn)些實(shí)例旨在幫助了解本發(fā)明的技術(shù)手段。但 應(yīng)理解，運(yùn)些實(shí)施例只是示例性的，本發(fā)明并不局限于此。
[0016] 實(shí)施例一 向反應(yīng)瓶中投入400ml甲醇，攬拌降溫至(TC,攬拌下控溫至0~5°C滴加40g乙酷氯， 滴加完畢繼續(xù)于0~5°C攬拌15分鐘得到備用混合溶液。
[0017] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄締二酬進(jìn)行酸化反應(yīng)，于0~5°C攬拌反應(yīng)5 小時(shí)。反應(yīng)完畢，將所得酸化反應(yīng)液加入到預(yù)先冷至0~5°C的100g碳酸鐘溶解于3000ml 水的溶液中，加畢繼續(xù)攬拌30分鐘，抽濾，水洗得到61. 5酸化物濕料。 陽01引向反應(yīng)瓶中加入18g儀屑、400ml四氨巧喃、0.Ig艦粒，攬拌升溫至40°C，開始于 40°C~45°C通入一氯甲燒直至儀屑全部反應(yīng)完全，繼續(xù)于40°C~45°C保溫反應(yīng)1小時(shí)，冷 卻至10°CW下，得到格氏試劑； 將1. 5ml化晚加入400ml甲苯中，攬拌5分鐘，投入上步反應(yīng)所得到的61. 5酸化物濕 料，升溫回流分水1小時(shí)至分凈水分，冷卻至20°C~25°C。將酸化物的甲苯溶液滴加入上述 格式試劑中，控制滴加溫度l〇°C~15°C。加畢，繼續(xù)于40°C~45°C保溫反應(yīng)24小時(shí)。反 應(yīng)完畢，降溫，于l〇°C~15°C滴加40ml水，再于10°C~15°C滴加入400ml甲醇，然后繼續(xù) 于10°C~15°C滴加由60ml質(zhì)量百分比濃度為36%的鹽酸和120ml水配制的溶液，調(diào)抑值 為2~3。加畢升溫，于50°C~55°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全，降溫至30°CW下，減壓濃縮， 將濃縮殘留糊狀物加入預(yù)先冷至(TC~5°C的水中，繼續(xù)攬拌0. 5小時(shí)，靜置2小時(shí)W上，抽 濾，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙醋脫色精制得到甲睪酬34.Ig,HPLC 純度98. 9%。
[0019] 實(shí)施例二 向反應(yīng)瓶中投入800ml甲醇，攬拌降溫至(TC,攬拌下控溫至0~5°C滴加SOg乙酷氯， 滴加完畢繼續(xù)于0~5°C攬拌30分鐘得到備用混合溶液。
[0020] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄締二酬進(jìn)行酸化反應(yīng)，于0~5°C攬拌反應(yīng)4. 5 小時(shí)。反應(yīng)完畢，將所得酸化反應(yīng)液加入到預(yù)先冷至0~5°C的IlOg碳酸鋼溶解于4000ml 水的溶液中，加畢繼續(xù)攬拌30分鐘，抽濾，水洗得到61. 0酸化物濕料。
[0021] 向反應(yīng)瓶中加入18g儀屑、400ml四氨巧喃、0.Ig艦粒，攬拌升溫至40°C，開始于 40°C~45°C通入一氯甲燒直至儀屑全部反應(yīng)完全，繼續(xù)于40°C~45°C保溫反應(yīng)1小時(shí)，冷 卻至10°CW下，得到格氏試劑； 將1. 2mlS乙胺加入400ml甲苯中，攬拌5分鐘，投入上步反應(yīng)所得到的61. 5酸化物 濕料，升溫回流分水1小時(shí)至分凈水分，冷卻至20°C~25°C。將酸化物的甲苯溶液滴加入 上述格式試劑中，控制滴加溫度l〇°C~15°C。加畢，繼續(xù)于40°C~45°C保溫反應(yīng)24小時(shí)。 反應(yīng)完畢，降溫，于l〇°C~15°C滴加40ml水，再于10°C~15°C滴加入400ml甲醇，然后繼 續(xù)于10°C~15°C滴加由15ml質(zhì)量百分比濃度為98%的硫酸和60ml水配制的溶液調(diào)抑值 為2~3。加畢升溫，于50°C~55°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全，降溫至30°CW下，減壓濃縮， 將濃縮殘留糊狀物加入預(yù)先冷至(TC~5°C的水中，繼續(xù)攬拌0. 5小時(shí)，靜置2小時(shí)W上，抽 濾，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙醋脫色精制得到甲睪酬33.9g，HPLC 純度99.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲睪酮的制備方法，包括如下步驟：該合成路線由以下步驟構(gòu)成： (1) 3-位酮基保護(hù) 將4-雄烯二酮投入預(yù)先制備好的混合溶液中進(jìn)行醚化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將醚化反應(yīng)液 加入到碳酸鹽的水溶液中，加畢繼續(xù)攪拌，抽濾，水洗得到醚化物濕料； (2) 17-位酮基格氏加成 將保護(hù)試劑加入甲苯中攪拌，投入上步反應(yīng)濕料脫水，然后與格氏試劑進(jìn)行格氏加成 反應(yīng)； (3) 3-位酮基去保護(hù)和17β-位水解 格氏加成反應(yīng)結(jié)束，將用水稀釋的無機(jī)酸滴加入格氏加成反應(yīng)液中，加畢繼續(xù)水解保 溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，去除溶劑，抽濾、水洗、干燥、精制得到甲睪酮； 其特征在于：其中反應(yīng)步驟（1)中混合溶液為由乙酰氯和甲醇制備的溶液，4-雄烯二 酮：乙酰氯：甲醇的用量比為1:1~2:10~20(g/g/ml)。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟（1)所述的混合溶液由下法制 得：將甲醇降溫至〇°C，攪拌下控溫至0~5°C滴加乙酰氯，滴加完畢繼續(xù)于0~5°C攪拌后 得到所需混合溶液。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟（1)所述的醚化反應(yīng)溫度為 0 ~5。。。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟（1)所述的碳酸鹽為碳酸鈉或 碳酸鉀。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟（2)中的中的保護(hù)試劑為三乙 胺或吡啶。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟（3)中的無機(jī)酸為鹽酸或硫 酸。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種甲睪酮的制備方法，是以4-雄烯二酮為原料，依次經(jīng)3-位酮基保護(hù)反應(yīng)、格氏加成反應(yīng)、3-位酮基去保護(hù)和17-位水解反應(yīng)進(jìn)行制備。本發(fā)明工藝具有反應(yīng)選擇性高、制備工藝的操作安全性高、工業(yè)化操作簡便并易于實(shí)現(xiàn)、生產(chǎn)成本低、收率高、適合工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)的特點(diǎn)。
【IPC分類】C07J1/00
【公開號】CN105294797
【申請?zhí)枴緾N201510787680
【發(fā)明人】廖俊, 付林, 曾建華, 魏旭力, 曾緯, 劉玉亭
【申請人】華中藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月17日