依普利酮中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體設(shè)及一種依普利酬中間體17a-孕 醬-4, 9 (11)-二締-7a，21-二簇酸-17 0 -徑基-3-氧代-丫 -內(nèi)醋-7-甲醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依普利酬是一種具有選擇性的醒固酬受體括抗劑，用于高血壓的治療，并且 幾乎沒有月經(jīng)失調(diào)和男性女性化等副作用，17a-孕醬-4, 9(11)-二締-7a ,21-二簇 酸-17 0 -徑基-3-氧代-丫 -內(nèi)醋-7-甲醋則是合成依普利酬的重要中間體。
[0003] 對于 17a-孕醬-4, 9 (11)-二締-7a，21-二簇酸-17 0 -徑基-3-氧代-丫-內(nèi) 醋-7-甲醋下均簡稱為依普利酬中間體）的制備，現(xiàn)有技術(shù)公開的方法主要是由 17a-孕醬-4-締-7a，21-二簇酸-11a，17 0 -二徑基-3-氧代-丫 -內(nèi)醋-7-甲醋經(jīng)醋 化反應(yīng)W及消除反應(yīng)巧日中國專利文獻CN103087139A)或者直接經(jīng)一步脫水反應(yīng)巧日中國專 利文獻CN1694897A、CN1749266A、CN104725461A)制得。
[0004] 而采用上述方法得到依普利酬中間體的同時，都會不可避免地產(chǎn)生雜質(zhì)17a-孕 醬-4, 11 (12)-二締-7a，21-二簇酸-17 0 -徑基-3-氧代-丫 -內(nèi)醋-7-甲醋（W下均簡 稱為主雜質(zhì)），而依普利酬中間體與主雜質(zhì)很難分離，且現(xiàn)有技術(shù)也沒有公開任何分離依普 利酬中間體和主雜質(zhì)的文獻。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種在降低主雜質(zhì)含量的同時不會 降低依普利酬中間體含量的依普利酬中間體的制備方法。
[0006] 實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種依普利酬中間體的制備方法，它是W 17a-孕醬-4-締-7a，21-二簇酸-11a，17 0 -二徑基-3-氧代-丫 -內(nèi)醋-7-甲醋為起 始原料，先經(jīng)消除反應(yīng)得到依普利酬中間體粗品，然后對依普利酬中間體粗品進行精制得 至IJ依普利酬中間體精制品。
[0007] 上述精制為對依普利酬中間體粗品進行催化氨化，然后將依普利酬中間體精制品 分離出來。
[0008] 本發(fā)明的關(guān)鍵在于氨化催化劑的選擇，申請人花費大量試驗最終發(fā)現(xiàn)，采用 3wt%~lOwt%鈕碳催化劑能夠優(yōu)先催化氨化主雜質(zhì)中的11/12位雙鍵，而其它雙鍵(包括依 普利酬中間體中的9/11位雙鍵)則不會被催化氨化。而采用其它含量的鈕碳催化劑W及采 用其它氨化催化劑時，則會同時催化氨化主雜質(zhì)中的11/12位、依普利酬中間體中的9/11 位等雙鍵，從而不僅降低了主雜質(zhì)含量，還降低了依普利酬中間體的含量，最終導(dǎo)致依普利 酬中間體的收率大大降低。
[0009] 所述鈕碳催化劑的用量為依普利酬中間體粗品重量的0. 1%~2%。
[0010] 申請人同時發(fā)現(xiàn)，所述催化氨化在乙醇、乙酸乙醋或者四氨巧喃等溶劑的存在下 進行能夠有效溶解主雜質(zhì)的氨化產(chǎn)物，從而實現(xiàn)其與依普利酬中間體的分離。
[0011] 本發(fā)明具有的積極效果：本發(fā)明的方法通過選擇合適的催化劑，實現(xiàn)在降低主雜 質(zhì)含量的同時不會降低依普利酬中間體的含量，從而不僅能夠得到含量較高的依普利酬中 間體精制品，而且具有較高的反應(yīng)收率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】 [001引（實施例1) 本實施例的依普利酬中間體的制備方法包括消除反應(yīng)和催化氨化反應(yīng)。
[0013] ①消除反應(yīng)： 將20.Og的17a-孕醬-4-締-7a，21-二簇酸-11a，17 0 -二徑基-3-氧代-丫-內(nèi) 醋-7-甲醋W及100血的乙臘投入到反應(yīng)瓶中，攬拌后滴加12血的石川試劑（N，N-二乙 基-1，1，2, 3, 3, 3-六氣丙胺)，滴完在室溫下（15~25°C，下同）反應(yīng)8.化左右，停止反應(yīng)。
[0014] 反應(yīng)結(jié)束后，滴加碳酸氨鋼水溶液，攬拌數(shù)分鐘后加入二氯甲燒，分層，水層用二 氯甲燒提取，合并有機化常壓回收二氯甲燒至干，再加水，冷卻，離心甩干，80°C干燥，得 18. 5g的依普利酬中間體粗品，含量為94. 41% (HPLC)，主雜質(zhì)含量為2. 59% (HPLC)。
[0015] ②催化氨化： 將10.Og的步驟①得到的依普利酬中間體粗品W及250mL的乙醇加入茄形瓶中，水浴 加熱至溶解，然后降至室溫，加入0.2g的5wt%鈕炭催化劑，抽真空，用氨氣置換S次后，通 入氨氣，攬拌進行催化氨化反應(yīng)5 ±Ih。
[0016] 反應(yīng)結(jié)束后，用氮氣置換2次，水浴加熱至60°C，過濾，洗涂，合并，回收乙醇至 干，抽干后加入IOmL乙酸析晶，過濾，洗涂，抽干得9. 7g的依普利酬中間體精制品，含量為 98. 01% (HPLC)，主雜質(zhì)含量為 0. 50% (HPLC)。
[0017] 兩步反應(yīng)后依普利酬中間體精制品相對于17a-孕醬-4-締-7a,21-二簇 酸-11a，17 0 -二徑基-3-氧代-丫 -內(nèi)醋-7-甲醋的重量收率為89. 7%。
[0018](實施例2~實施例6) 各實施例的制備方法與實施例1基本相同，不同之處在于步驟②中鈕炭催化劑用量及 含量，具體見表1。
[001引 表1
[0020](對比例I~對比例5) 各對比例的制備方法與實施例1基本相同，不同之處在于步驟②中采用的催化劑，具 體見表2。
[00川表2

【主權(quán)項】
1. 一種依普利酮中間體的制備方法，它是以17α-孕留-4-烯-7α，21-二羧 酸-11α，17β-二羥基-3-氧代-γ-內(nèi)酯-7-甲酯為起始原料，先經(jīng)消除反應(yīng)得到依普利 酮中間體粗品，然后對依普利酮中間體粗品進行精制得到依普利酮中間體精制品；其特征 在于：所述精制為對依普利酮中間體粗品進行催化氫化，然后將依普利酮中間體精制品分 離出來。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依普利酮中間體的制備方法，其特征在于：所述催化氫化采 用的催化劑為鈀碳催化劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依普利酮中間體的制備方法，其特征在于：所述鈀碳催化劑 為3wt%~10wt%鈀碳催化劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的依普利酮中間體的制備方法，其特征在于：所述鈀碳催 化劑的用量為依普利酮中間體粗品重量的0. 1%~2%。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的依普利酮中間體的制備方法，其特征在于：所述催化氫化是 在乙醇、乙酸乙酯或者四氫呋喃的存在下進行。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的依普利酮中間體的制備方法，其特征在于：所述催 化氫化是在乙醇、乙酸乙酯或者四氫呋喃的存在下進行。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依普利酮中間體的制備方法，它是以17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羥基-3-氧代-γ-內(nèi)酯-7-甲酯為起始原料，先經(jīng)消除反應(yīng)得到依普利酮中間體粗品，然后對依普利酮中間體粗品進行精制得到依普利酮中間體精制品；所述精制為對依普利酮中間體粗品進行催化氫化，然后將依普利酮中間體精制品分離出來。所述催化氫化采用的催化劑為3wt%～10wt%鈀碳催化劑。所述催化氫化是在乙醇、乙酸乙酯或者四氫呋喃的存在下進行。本發(fā)明的方法在降低主雜質(zhì)含量的同時不會降低依普利酮中間體的含量，從而不僅能夠得到含量較高的依普利酮中間體精制品，而且還具有較高的反應(yīng)收率。
【IPC分類】C07J21/00
【公開號】CN105294805
【申請?zhí)枴緾N201510605442
【發(fā)明人】蔣澄宇, 顧向忠, 湯志偉
【申請人】江蘇佳爾科藥業(yè)集團有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年9月22日