二甲基苯銨類長鏈化合物、制備、自組裝結(jié)構(gòu)及用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可具有超長效麻醉效應的二甲基苯銨類的長鏈化合物、以及其制 備方法、自組裝結(jié)構(gòu)及用途。
【背景技術】
[0002] 局部麻醉藥（localanaesthetics，局麻藥）是一類在保持病人或動物清醒的情況 下，能在用藥局部可逆地阻斷感覺神經(jīng)沖動發(fā)生與傳遞，引起局部組織痛覺消失的藥物。局 麻藥的作用與神經(jīng)細胞或神經(jīng)纖維的直徑大小及神經(jīng)組織的解剖特點有關。一般規(guī)律是神 經(jīng)纖維末梢、神經(jīng)節(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸部位對局麻藥最為敏感，細神經(jīng)纖維比粗神經(jīng) 纖維更易被阻斷。對無髓鞘的交感、副交感神經(jīng)節(jié)后纖維在低濃度時可顯效。對混合神經(jīng)產(chǎn) 生作用時，首先消失的是持續(xù)性鈍痛(如壓痛)，其次是短暫性銳痛，繼之依次為冷覺、溫覺、 觸覺、壓覺消失，最后發(fā)生運動麻痹。局部麻醉藥物的作用機制，目前公認的是阻斷神經(jīng)細 胞膜上的電壓門控性^通道，使傳導阻滯，產(chǎn)生局麻作用。
[0003] 局麻藥的作用一般局限于給藥部位并隨藥物從給藥部位擴散而迅速消失。若需要 獲得長效的局部麻醉作用，除了改進局部麻醉藥物的分子結(jié)構(gòu)外，還需要提高用藥的劑量。 目前，臨床上所有的局部麻醉藥物均為不帶有電荷的分子，只能實現(xiàn)不超過8小時的局麻 與鎮(zhèn)痛，不能滿足術后創(chuàng)口恢復、長期疼痛和晚期癌痛等對超過72小時長效局麻的需求。 因此，臨床上非常需要能夠產(chǎn)生超過72小時作用的新型長效局部麻醉藥物。
[0004] 目前的常規(guī)局部麻醉藥物中一般都含有至少一個叔胺N原子，再對其進行一次烷 基取代能得到相應的季銨鹽，使整個分子具有了電荷，從而不易穿過細胞膜。被稱為QX314的N-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺的乙基季銨鹽，就是較早報道的一個具有局麻作用 的季銨鹽化合物。但由于QX314分子極性較強，不能穿過細胞膜，因而無法快速地產(chǎn)生有 力的局部麻醉作用，因而無法直接用于臨床治療。但是其對靶點位于細胞膜內(nèi)側(cè)的鈉離子 通道的抑制卻十分強。一旦穿過細胞膜，就能在膜內(nèi)對鈉離子通道進行有力的抑制，并難 于從細胞膜內(nèi)擴散到細胞外，從而產(chǎn)生持久的麻醉作用Αχ/? TXer.7P75；7妬.·之范-之光)。目前已有許多研究發(fā)現(xiàn)，QX314能經(jīng)TRPV1陽離子通道進入細 胞膜，引起持久麻醉作用（Crai^·TP. 7?ie>6·. 777.'7忽-7激)。最 新研究表明，在外加表面活性劑條件下，亦可通過形成膠束，幫助帶電荷的QX314進入細胞 膜，引起超過8小時的局麻作用（5：而如從，激7化707.· 你-J75?)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于此，本發(fā)明首先提供了一類可具有超長效麻醉效應的二甲基苯銨類的長鏈化 合物，并進一步提供該化合物的制備方法，以及該化合物的自組裝結(jié)構(gòu)和用途。
[0006] 本發(fā)明所述的具有超長效麻醉效應的二甲基苯銨類長鏈化合物，是一類N-二乙 氨基乙酰-2, 6-二甲基苯銨化合物，結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
式中的X為鹵素或藥學上可接受的陰離子；R為直鏈或支鏈、取代或未取代、飽和或不 飽和形式的C2~3。烷基或C2~3。烷氧基；n=0~4的整數(shù)。
[0007] 上述通式化合物中，可作為優(yōu)選結(jié)構(gòu)的化合物包括有：一類是式（I)結(jié)構(gòu)中的R為 C12~3。烷氧基或烷基；n=l。另一類是式（I)結(jié)構(gòu)中的R為C氧基或烷基；n=l。
[0008] 本發(fā)明上述式（I)化合物的基本制備方法，按按下述方式進行： 由化合物(IV)再與相應的直鏈或支鏈C2~3。烷基醇或羧酸化合物類原料（V)反應，得到 目標化合物（I)，反應過稈如下：
式中的X為鹵元素或藥學上可接受的陰離子，優(yōu)選為溴成為直鏈或支鏈、取代或未取 代、飽和或不飽和形式的C2~3。烷基或烷氧基；Q為0H，C00H或C0C1 ;Z為0H或0C0C1化合 物；η= 0~4的整數(shù)。其中，原料化合物（IV)可參照公開號CN103601650A文獻的報道制備 得到。
[0009] 進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，本上述式（I)結(jié)構(gòu)的二甲基苯銨類長鏈化合物，在水或含 水溶劑存在的條件下，可以自組裝形成為膠束結(jié)構(gòu)，進一步用于局部麻醉。
[0010] 其中，所述的含水溶劑為生理鹽水或能與水混溶且允許用于局部注射劑的有機溶 劑，包括乙醇、1，2-丙二醇、甘油。
[0011] 所述由本發(fā)明式（I)結(jié)構(gòu)的二甲基苯銨類長鏈化合物在水或含水溶劑存在條件 下自組裝所形成的膠束結(jié)構(gòu)，可成為一種均一穩(wěn)定的水凝膠。試驗顯示，其在水或含水溶劑 中濃度大，可形成為凝膠狀態(tài)；濃度小，則可形成為膠束。
[0012] 目前，膠束類物質(zhì)在包括如基因治療等生物醫(yī)學材料領域已有了較多的應用。實 驗表明，本發(fā)明所述式（I)結(jié)構(gòu)的二甲基苯銨類長鏈化合物自組裝所形成的該膠束結(jié)構(gòu)， 則可優(yōu)先在局部麻醉藥物中被應用。
[0013] 實驗結(jié)果表明，本發(fā)明上述式（I)結(jié)構(gòu)的二甲基苯銨類長鏈化合物，可用于制備 包括局部麻醉、鎮(zhèn)痛、止癢在內(nèi)的藥物，和/或由該化合物自組裝形成的所述膠束或凝膠， 能產(chǎn)生超過72小時的局部麻醉作用，因而在用于制備局部麻醉藥物或鎮(zhèn)痛藥物中具有良 好的應用前景。此外，由該化合物自組裝形成的所述膠束或凝膠，還可作為生物相容的新 型制劑輔料而制備成生物材料和/或藥物包裹輔料的載體或傳遞系統(tǒng)，用于包裹其它藥物 后，進一步作為局麻或鎮(zhèn)痛等藥物而用于相關的醫(yī)學治療。
[0014] 在此基礎上，本發(fā)明上述式（I)結(jié)構(gòu)化合物進一步還可以與包括普魯卡因、利多 卡因、布比卡因、羅哌卡因在內(nèi)的常規(guī)具有麻醉活性的藥物，共同組成具有長效局部麻醉功 能的藥物。由本發(fā)明上述式（I)結(jié)構(gòu)化合物自組裝形成的所述膠束或凝膠，同樣也可以進 一步與包括TRPV1和/或TRPA、辣椒素、甜椒素、丁香酚在內(nèi)的瞬態(tài)感受去陽離子通道激動 劑活性化合物共同組成具有局部麻醉作用的藥物。
[0015] 其中，本發(fā)明上述式（I)結(jié)構(gòu)化合物與常規(guī)局麻藥合用后，起效時間縮短至5分 鐘，感覺阻滯時間仍為80小時，但運動阻滯時間大幅度降低，為31~62小時，部分實現(xiàn)了運 動-感覺分離阻滯。該特性使本發(fā)明具有進一步運用于臨床的前景：術后患者能夠在不痛 的情況下適量運動，有助于患者術后康復。而當上述式（I)結(jié)構(gòu)化合物與辣椒素、甜椒素等 合用時，運動阻滯時間可進一步降低，僅為11~20小時，可應用預期更大。
[0016] 實驗結(jié)果已表明，本發(fā)明上述式（I)結(jié)構(gòu)化合物和/或由該化合物在含水溶劑中 自組裝形成的膠束或凝膠，在生物體內(nèi)可發(fā)揮長時間局部麻醉作用，局麻和/或鎮(zhèn)痛作用 時間可超過72小時。此外，作為在水中能自組裝形成的該膠束或凝膠和具有局麻作用的生 物材料，同時還可以作為包裹包括治療疼痛、瘙癢等癥狀的藥物活性分子和/或藥物載體 的生物材料及傳遞系統(tǒng)等使用的制劑輔料，都具有良好的前景。
[0017] 以下通過實施例的【具體實施方式】再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但 不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術思想 情況下，根據(jù)本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
【附圖說明】
[0018] 圖1是實施例33的TEM檢測結(jié)果圖。
[0019] 圖2是實施例34的TEM檢測結(jié)果圖。
[0020] 圖3是實施例35的TEM檢測結(jié)果圖。
[0021] 圖4是實施例36的TEM檢測結(jié)果圖。
[0022] 圖5是實施例41的TEM檢測結(jié)果圖。
[0023] 圖6是實施例42的TEM檢測結(jié)果圖。
[0024] 圖7是實施例43的TEM檢測結(jié)果圖。
[0025] 圖8是實施例44的TEM檢測結(jié)果圖。
[0026] 圖9是實施例45的TEM檢測結(jié)果圖。
[0027] 圖10是實施例46的TEM檢測結(jié)果圖。
[0028] 圖11是實施例47的TEM檢測結(jié)果圖。
[0029] 圖12是實施例48的TEM檢測結(jié)果圖。
【具體實施方式】
[0030] 實施例1 中間化合物(IV)的制備
將5gN-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺溶于50ml2-溴乙醇，在密閉容器中于90°C反應24h，之后將反應液緩慢滴加到200ml無水乙醚中并不斷攪拌，析出白色固體，過濾， 烘干，得產(chǎn)物(IV) 2. 37g，產(chǎn)率31%。
[0031] 實施例2 中間化合物(IV)的制備
將4. 5gN-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺和2. 4g2-溴乙醇，均勻混合于30ml1，2-二氯乙烷中，在密閉容器中于100°C封管反應12h，之后將反應液緩慢滴加到200ml無 水乙醚中并不斷攪拌，析出白色固體，過濾，烘干，得產(chǎn)物(IV) 2. 06g，收率30%。
[0032] NMR(400MHz, CD30D) δ：7. 11-7.16 (m, 3Η), 4.50-4.51 (m, 2Η), 4·05~4·07 (m, 2Η), 3.75~3.87(m, 6Η), 2.26 (s, 6Η), 1.43(t,J= 7.2Hz, 6Η)。
[0033] 13CNMR(100MHz,CD30D)δ:8. 28， 18. 65，56.81，56.93，58. 48，61.63， 128. 92，129. 31，134. 19，136. 80，164. 15。
[0034] HRMS: [C16H27N202]+，279. 2075。
[0035] 實施例3 將3.0gN-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺和等當量的2-溴乙酸甲酯，均勻混合于 30ml1，2_二氯乙烷中，在密閉容器中于100°C封管反應6h，之后將反應液緩慢滴加到200 ml無水乙醚中并不斷攪拌，析出白色固體，過濾，烘干，得產(chǎn)物1.96g，收率40 %。
[0036] 4 匪R(400MHz，CDC13) δ:7· 11~7· 16 (m，3H)，6. 03~6· 07 (m，2H)， 4.15- 4.21 (m, 2H), 3. 75~3.87 (m, 6Η), 2.26 (s, 3Η), 2.15 (s, 6Η), 1.25 (t,J = 7· 2Hz，6Η) 〇
[0037] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ:8· 28， 18.65，20. 4，56.81，56. 93，58.48， 61.63，128. 92，129. 31，134. 19，136. 80，164. 15,170. 2。
[0038] HRMS: [C17H27N203]+，307. 4135。
[0039] 實施例4 合成方法同實施例3,收率36%。
[0040] 4 匪R(400MHz，CDC13) δ:7· 11~7· 16 (m，3H)，6. 03~6· 07 (m，2H)， 4.15- 4.21 (m, 2H), 3. 75~3. 87 (m, 6Η), 2. 35 (t,J= 6. 8Hz, 2Η), 2.26 (s, 6Η), 2.12 (s, 6Η),l，79(m, 2Η), 1.25 (t,J = 7.2Hz, 6Η), 0.90 (t,J= 7.0Hz, 3Η)。
[0041] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ:7. 32， 13. 50， 18.40，18.65，35. 82，56.81， 56. 93，58. 48，61.63，128. 92，129. 31，134. 19，136. 80，164. 15,170. 2。
[0042] HRMS: [C19H31N203]+，335. 4625。
[0043] 實施例5 合成方法同實施例3,收率32%。
[0044] 4 匪R(400MHz，CDC13) δ:7· 11~7· 16 (m，3H)，6· 03~6· 07 (m，2H)， 4.15- 4.21 (m, 2H), 3. 75~3.87 (m, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (s, 6H), 1.25 (t,J= 7·2Ηζ，6H)，1.28 (s，9H)。
[0045] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ:7. 32，18. 65，27.43，38.42，56. 81，56.93， 58.