一種6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的結(jié)晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的結(jié)晶及其制備方法，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] CN102020651A公開了一種6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物，化學(xué)名為 6- (2-氯-4-碘苯基氨基）-N- (2-羥基乙氧基）-5-甲基-4-氧代-4, 5-二氫呋喃并[3, 2-c] 吡啶-7-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如式（I )所示。式（I )化合物是一種MEK抑制劑，可用于治療 哺乳動(dòng)物（包括人）受MEK介導(dǎo)的病狀或病癥的方法，如炎癥性疾病、感染、自身免疫性疾 病、中風(fēng)、缺血、非癌癥的過度增殖性疾病和腫瘤等疾病。
[0004] CN102020651A公開了式（I )化合物的制備方法，且通過硅膠快速柱層析獲得產(chǎn) 物；而藥物的形態(tài)對(duì)于改善藥品特性、獲得較為理想的加工性能均具有至關(guān)重要的作用。因 此，研究式（I )化合物的多晶型對(duì)于生產(chǎn)具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種式（I )化合物的結(jié)晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜用2 Θ 值表示在 7.86°、19.09°、21.80°、23.87°、26.00°、28.12° 處有衍射峰；典型地，X-射 線粉末衍射光譜用 2Θ 值表示在 7.86°、9.32°、13.25°、15.06°、19.09°、2L80°、 22.46°、22·81°、23·87°、26·00°、28.12。、28.59。處有衍射峰；更典型地，X-射線 粉末衍射光譜用 2Θ 值表示在 7.86°、9.32°、13.25°、15.06°、17.89°、19.09°、 20.73 °、21.80°、22.46 °、22.81°、23.87 °、24.55 °、26.00 °、27.29 °、28.12°、 28.59。、29.32。、30.15。處有衍射峰。
[0006] 作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明的式（I )化合物的結(jié)晶，其X-射線粉末衍 射譜圖中衍射峰的峰位置及強(qiáng)度由下表表示：
[0007]
[0008] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，式（I )化合物的結(jié)晶具有如圖1所示的X-射線 粉末衍射光譜。
[0009] 非限制性地，本發(fā)明提供的式（I )化合物的結(jié)晶的一個(gè)典型實(shí)例的差示掃描量 熱（DSC)測(cè)量圖在約202. 2°C處有吸收峰。
[0010] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，式（I )化合物的結(jié)晶具有如圖2所示的DSC圖 譜。
[0011] 本發(fā)明的另一方面提供了一種結(jié)晶組合物，其中上述式（I )化合物的結(jié)晶占結(jié) 晶組合物重量50%以上，較好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
[0012] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療有效量的上述式（I ) 化合物的結(jié)晶或上述結(jié)晶組合物。
[0013] 本發(fā)明的另一方面提供了上述式（I )化合物的結(jié)晶、上述結(jié)晶組合物或上述藥 物組合物在制備用于抑制MEK酶的藥物組合物中的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明的另一方面提供了上述式（I )化合物的結(jié)晶、上述結(jié)晶組合物或上述藥 物組合物在制備用于治療或預(yù)防MEK介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物中的應(yīng)用；所述的 MEK介導(dǎo)的病癥或疾病優(yōu)選MEK介導(dǎo)的增殖性疾??；所述的MEK介導(dǎo)的增殖性疾病優(yōu)選炎 癥性疾病或癌癥。
[0015] 本發(fā)明的另一方面提供了一種制備上述式（I )化合物的結(jié)晶或上述結(jié)晶組合物 的方法，其包括如下步驟：將式（I )化合物的粗品溶于溫度為80°C~120°C的非質(zhì)子極性 溶劑中，降溫，加入第二種溶劑，析晶，過濾，干燥。
[0016] 上述步驟中，非質(zhì)子極性溶劑可以選自DMF、DMS0或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選 DMS0。
[0017] 上述步驟中，第二種溶劑選自水、醇類或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或上述溶劑兩種以上的混合溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選乙醇、水 或上述兩種溶劑的混合物，更進(jìn)一步優(yōu)選乙醇。
[0018] 上述步驟中，式（I )化合物的粗品與非質(zhì)子極性溶劑的質(zhì)量體積比為10g: 5mL ~10g :25mL，優(yōu)選 10g : 10mL ~10g :20mL，更進(jìn)一步優(yōu)選 10g : lOmL ~10g : 15mL。
[0019] 上述步驟中，非質(zhì)子極性溶劑的溫度優(yōu)選90°C~110°C，進(jìn)一步優(yōu)選100°C~ 1KTC。
[0020] 上述步驟中，第二種溶劑與非質(zhì)子極性溶劑的體積比為0. 25 :1~5 :1，優(yōu)選0. 5 : 1~3 :1，更進(jìn)一步優(yōu)選1 :1~2 :1。
[0021] 上述步驟中，降溫可以是降溫到30°C~60°C，進(jìn)一步優(yōu)選35°C~45°C。降溫可以 是自然冷卻降溫。
[0022] 上述步驟中，干燥優(yōu)選減壓干燥，進(jìn)一步優(yōu)選40°C下真空干燥。
[0023] 上述步驟中，式（I )化合物的粗品溶于溫度為80°C~120°C的非質(zhì)子極性溶劑 中，可以任選將式（I )化合物的粗品與非質(zhì)子極性溶劑先混合，再加熱至80°C~120°C ; 或?qū)⒎琴|(zhì)子極性溶劑先加熱至80°C~120°C，再與式（I )化合物混合。
[0024] 本發(fā)明中，式（I )化合物的粗品可以按照CN102020651A或本發(fā)明實(shí)施例中所述 的制備方法制備得到。
[0025] 本發(fā)明中，DMF是指N, N-二甲基甲酰胺，DMS0是指二甲基亞砜。
[0026] 本發(fā)明中，依據(jù)中國(guó)藥典2010版附錄WQ，DSC譜圖在下述條件下測(cè)定，檢測(cè)儀器： Mettler Toledo DSC1 ;測(cè)試條件：10°C /分鐘的速度從80°C加熱至300°C;檢測(cè)；檢測(cè)環(huán)境 條件：室溫：21°C，濕度：50%。
[0027] 需要說明的是，在X-射線粉末衍射光譜（XRD)中，由結(jié)晶化合物得到的衍射譜圖 對(duì)于特定的結(jié)晶往往是特征性的，其中譜帶（尤其是在低角度）的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié) 晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng) 度對(duì)所針對(duì)的結(jié)晶并非是特征性的，判斷是否與已知的結(jié)晶相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的 相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。此外，對(duì)任何給定的結(jié)晶而言，峰的位置可能存在輕微誤 差，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時(shí)溫度的變化、樣品移動(dòng)、或儀器的 標(biāo)定等，峰的位置可以移動(dòng)，2 Θ值的測(cè)定誤差有時(shí)約為±0.2°。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié) 構(gòu)時(shí)，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。在XRD圖譜中通常用2 Θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之 間具有簡(jiǎn)單的換算關(guān)系：d= λ/2??ηθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射線的波長(zhǎng)，Θ 為衍射角。對(duì)于同種化合物的同種結(jié)晶，其XRD譜的峰位置在整體上具有相似性，相對(duì)強(qiáng)度 誤差可能較大。還應(yīng)指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會(huì)造成部分衍射線 的缺失，此時(shí)，無需依賴高純?cè)嚇又杏^察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對(duì)給定的結(jié)晶 是特征性的。
[0028] DSC測(cè)定當(dāng)結(jié)晶由于其結(jié)晶結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或結(jié)晶熔融而吸收或釋放熱時(shí)的轉(zhuǎn)變溫 度。對(duì)于同種化合物的同種結(jié)晶，在連續(xù)的分析中，熱轉(zhuǎn)變溫度和熔點(diǎn)誤差典型的在約5°C 之內(nèi)，通常在約:3°C之內(nèi)，當(dāng)我們說一個(gè)化合物具有一給定的DSC峰或熔點(diǎn)時(shí)，這是指該DSC 峰或熔點(diǎn)±5°C。DSC提供了一種辨別不同結(jié)晶的輔助方法。不同的結(jié)晶形態(tài)可根據(jù)其不 同的轉(zhuǎn)變溫度特征而加以識(shí)別。需要指出的是對(duì)于混合物而言，其DSC峰或熔點(diǎn)可能會(huì)在 更大的范圍內(nèi)變動(dòng)。此外，由于在物質(zhì)熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相 關(guān)。
[0029] 本發(fā)明提供的式（I )化合物的結(jié)晶具有純度高、穩(wěn)定性好，有利于藥品生產(chǎn)與貯 存的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明提供的式（I )化合物的結(jié)晶的制備方法具有操作簡(jiǎn)便，有利于工業(yè)化 生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0030] 圖1實(shí)施例4的式（I )化合物的結(jié)晶的X-射線粉末衍射光譜。
[0031] 圖2實(shí)施例4的式（I )化合物的結(jié)晶的DSC圖譜。
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