一種頭孢唑肟母核7-anca的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種頭孢唑肟母核7-ANCA的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-氨基-3-無-3-頭抱環(huán)-4-駿酸（簡稱7-ANCA)，英文名為J-Amino-S-nor-S- cephem-A-carboxylic acid， 分子式 ：C7HsN203S， 分子量 ：200. 22, 外觀為白色或類白色結(jié)晶 粉末，結(jié)構(gòu)如下：
[0004] 7-ANCA是合成頭孢唑肟的母核，其合成步驟較多，難度較大，對實際生產(chǎn)工藝及技 術(shù)水平均要求較高，價格高達2900元/kg。如何降低頭孢唑肟原料藥價格，母核7-ANCA的 制備工藝顯得尤為重要。
[0005] 目前7-ANCA的合成工藝路線主要有兩類：
[0006] (1)以7-ACA為原料，經(jīng)過氨基保護、水解、裂解和脫氨基保護基制得7-ANCA。
[0008] (2)以3-羥基頭孢為原料，經(jīng)過硼氫化鈉還原、甲基磺酰氯酯化、消除、脫羧基保 護基和脫氨基保護基得到7-ANCA。
[0009]
[0010] 對以上路線進行分析，7-ACA是發(fā)酵產(chǎn)品頭飽菌素 C經(jīng)水解而來的，它本身具備了 頭孢菌素的六元環(huán)，需要改造的僅僅是C-3位的基團，因此以7-ACA為原料合成7-ANCA的 路線反應(yīng)步驟較少，但不足之處在于7-ACA價格為700元/kg，起始原料的成本高，近年來已 經(jīng)不適合工業(yè)化生產(chǎn)，逐漸被各生產(chǎn)廠家所棄用。以3-羥基頭孢為起始原料合成7-ANCA 的路線，雖然3-羥基頭孢的價格相對7-ACA低，但合成步驟較多，操作要求高，致使7-ANCA 的價格居高不下。
[0011] 綜上所述，由于現(xiàn)有的7-ANCA的合成難度較大，步驟較多，開發(fā)一條起始原料廉 價易得、反應(yīng)步驟較短、操作簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的7-ANCA的工藝路線很有意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種起始原料廉價易得、反應(yīng)步驟較短、操作 簡單、產(chǎn)品收率高、成本較低的頭孢唑肟母核7-ANCA的合成方法。
[0013] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個技術(shù)方案是：提供一種頭孢唑肟母核 7-ANCA的合成方法，依次包括如下步驟：
[0014] 步驟（a):以CHS為原料，在二苯基氯硅烷（Ph2SiHCl)和氯化鋁（A1C1 3)的作用下 反應(yīng)，得化合物A :
[0016] 步驟（b)化合物A在亞磷酸一苯二異辛酯和溴素的作用下，以咪唑為縛酸劑，脫除 7位上的氨基保護基苯乙酰基，然后與鹽酸成鹽，得化合物B :
[0018] 步驟（c)化合物B在三甲基溴硅烷作用下脫除4位羧基上的保護基對硝基芐基， 得 7-ANCA :
[0020] 所述的一種頭孢唑肟母核7-ANCA的合成方法，步驟（a)反應(yīng)溶劑為鹵代甲烷或鹵 代乙烷，優(yōu)選氯代甲烷或氯代乙烷，進一步優(yōu)選二氯甲烷。
[0021] 步驟（a)中，CHS與二苯基氯硅烷（Ph2SiHCl)的摩爾比為1:1.0~1.5,氯化鋁 (A1C13)為催化劑，用量為底物CHS的3~6% ( " ％ "表示摩爾百分比），反應(yīng)時間為3~ 4h，反應(yīng)溫度為15~25°C。
[0022] 步驟（b)中，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，溫度為-10~_15°C，在不加入化合物A和咪 唑的情況下，亞磷酸一苯二異辛酯和溴素先攪拌2~3h至溴素的顏色褪去。
[0023] 步驟（b)中，溴素的顏色褪去后，溫度降至-40~-45°C，再加入咪唑和化合物A， 化合物A與亞磷酸一苯二異辛酯、溴素、咪唑的摩爾比為1:1. 0~1. 5:1. 0~1. 5:1. 0~ 1. 5,優(yōu)選1:1. 0~1. 2:1. 0~1. 2:1. 0~1. 2,反應(yīng)時間為4~5h。
[0024] 步驟（b)中，反應(yīng)完畢后，通過用10%的鹽酸水溶液洗滌，化合物B以鹽酸鹽形式 存在。
[0025] 步驟（c)中，化合物B與三甲基溴硅烷反應(yīng)脫除4位羧基上的保護基對硝基芐基， 反應(yīng)溫度為20~25°C，反應(yīng)時間為4~5h，化合物B與三甲基溴硅烷的摩爾比為1:2. 0~ 2. 5〇
[0026] 有益效果：
[0027] 本發(fā)明提供了一種新的頭孢唑肟母核7-ANCA合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明 起始原料CHS的價格比3-羥基頭孢更加低廉、反應(yīng)步驟較短、操作簡單、成本較低，總摩爾 收率為81. 3 %，生產(chǎn)出來的7-ANCA為白色固體粉末，純度為99. 0 %以上，產(chǎn)品的質(zhì)量較好， 適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0028] 以下通過實施例來進一步解釋或說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
，但所提供的實施例子不應(yīng)理解 為對本發(fā)明保護范圍構(gòu)成限制。
[0029] 實施例1化合物A的合成
[0030] lOOOmL四口燒瓶投入600mL二氯甲烷、46.95g(0. 10mol)CHS，攪拌溶解，再投入 24. 06g(0. llmol)Ph2SiHCl，0. 67g(0. 005mol)AlCl3,控溫 15 ~25°C，攪拌反應(yīng) 4h 得到化合 物1，HPLC檢測CHS〈 1 %，反應(yīng)畢。
[0031 ] 加入250mL 10 %氯化鈉水溶液攪拌洗滌10分鐘，有機層加入20. 0g無水硫酸鎂攪 拌干燥。過濾，濾餅用100mL二氯甲烷洗滌。合并濾液和洗液，控制內(nèi)溫不超過20°C，減壓 濃縮至無二氯甲烷流出，加入150mL甲醇，在20~25°C攪拌30分鐘，再降溫至-10~-15°C 攪拌2h，抽濾，濾餅用50mL預(yù)冷的甲醇（-10~-15°C )淋洗，濾餅在40~50°C下真空干燥 4h，得到44. 48g化合物A，摩爾收率為98. 1 %，純度為99. 2 %。
[0032] 實施例2化合物B的合成
[0033] 1000mL四口燒瓶投入600mL二氯甲烷、42. 08g(0. llmol)亞磷酸一苯二異辛 酯和17. 58g (0. 1 lmol)溴素，控溫-10~-15 °C，攪拌3h至溴素的顏色褪去，再降溫 至-40 ~-45°C，加入7. 49g(0. llmol)咪唑、45. 35g(0. 10mol)化合物 A，控溫-40 ~-45°C， 攪拌反應(yīng)5h，HPLC檢測化合物A〈1 %，反應(yīng)畢。
[0034] 加入20011^預(yù)冷的甲醇（-40~-45°(：)，攪拌211，再加入3001^10%鹽酸水溶 液，攪拌30分鐘，分出有機層，用300mL 10%氯化鈉水溶液攪拌洗滌10分鐘，有機層加入 20. 0g無水硫酸鎂攪拌干燥。過濾，濾餅用100mL二氯甲烷洗滌，合并濾液和洗液，控制內(nèi) 溫不超過20 °C，減壓濃縮至無二氯甲烷流出。加入150mL乙腈，在20~25 °C攪拌30分鐘， 再降溫至~0°C攪拌2h，抽濾，濾餅用50mL預(yù)冷的乙腈（-5~0°C )淋洗，濾餅在40~ 50°C下真空干燥4h，得到34. 6lg化合物B，摩爾收率為93. 1 %，純度為98. 6%。
[0035] 實施例3 7-ANCA的合成
[0036] 1000mL四口燒瓶投入500mL二氯甲烷、37. 18g(0. 10mol)化合物B，控溫20~ 25°C，在30分鐘內(nèi)滴加32. 15g(0. 21mol)三甲基溴硅烷，滴畢，控溫20~25°C，攪拌反應(yīng) 5h，HPLC檢測化合物B〈1 %，反應(yīng)畢。
[0037] 降溫至-5~0°C，加入預(yù)冷的300mL 10%鹽酸水溶液（0~5°C )，控溫0~5°C， 攪拌30分鐘，分出水相，用100mL二氯甲烷攪拌洗滌10分鐘，分出水相，再加入1. 00g活性 炭攪拌脫色30分鐘，抽濾，濾餅用100mL 10%鹽酸淋洗，合并濾液和洗液?？販?~5°C， 滴加28%的氨水調(diào)節(jié)pH值在3. 5~4. 0之間。pH值調(diào)節(jié)到位后，控溫0~5°C，攪拌lh， 抽濾，濾餅用100mL純化水淋洗，濾餅在40~50°C下真空干燥6h，得到17. 82g 7-ANCA，外 觀為白色固體粉末，摩爾收率為89. 0%，純度為99. 1 %。
[0038] 以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā) 明說明書內(nèi)容所做的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng) 域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種頭抱挫朽母核7-ANCA的合成方法其特征在于，依次包括如下步驟： 步驟（a) :WC服為原料，在二苯基氯硅烷化zSi肥1和氯化侶AICI3的作用下反應(yīng)，得 化合物A:步驟化）：化合物A在亞憐酸一苯二異辛醋和漠素的作用下，W咪挫為縛酸劑，脫除7 位上的保護基苯乙酷基，然后與鹽酸成鹽，得化合物B:步驟（C):化合物B在Ξ甲基漠娃燒作用下脫除4位簇基上的保護基對硝基芐基，得 7-ANCA：'0.2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭抱挫目虧母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步驟 (a)反應(yīng)溶劑為面代甲燒或面代乙燒。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種頭抱挫目虧母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步驟 (a)反應(yīng)溶劑為氯代甲燒或氯代乙燒。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種頭抱挫目虧母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步驟 (a)反應(yīng)溶劑為二氯甲燒。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的一種頭抱挫朽母核7-ANCA的合成方法，其特 征在于，步驟（a)中，C服與二苯基氯硅烷化zSi肥1的摩爾比為1:1. 0~1. 5,氯化侶AICI3 為催化劑，用量為底物C服的3~6% (摩爾百分濃度），反應(yīng)時間為3~地，反應(yīng)溫度為 15 ~25°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭抱挫目虧母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步驟 化）中，W二氯甲燒為反應(yīng)溶劑，溫度為-10~-15°C，在不加入化合物A和咪挫的情況下， 亞憐酸一苯二異辛醋和漠素先攬拌2~化至漠素的顏色稱去。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種頭抱挫目虧母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步驟 化）中，漠素的顏色稱去后，溫度降至-40~-45°C，加入咪挫和化合物A，反應(yīng)4~化；其 中，化合物A與亞憐酸一苯二異辛醋、漠素、咪挫的摩爾比為1:1. 0~1. 5:1. 0~1. 5:1. 0~ 1. 5。8. 根據(jù)權(quán)利要求1、6或7中任一項所述的一種頭抱挫朽母核7-ANCA的合成方法，其特 征在于，步驟化）中，反應(yīng)完畢后，通過用10 %的鹽酸水溶液洗涂，化合物BW鹽酸鹽形式存 在。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭抱挫目虧母核7-ANCA的合成方法，其特征在于，步驟 (C)中，化合物B與Ξ甲基漠硅烷反應(yīng)脫除4位簇基上的保護基對硝基芐基，反應(yīng)溫度為 20~25°C，反應(yīng)時間為4~5h，化合物B與Ξ甲基漠硅烷的摩爾比為1:2. 0~2. 5。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢唑肟母核7-ANCA的合成方法。以CHS為起始原料，依次經(jīng)過羥基的還原、脫除7位上的氨基保護基苯乙?；?位羧基上的保護基對硝基芐基制得7-ANCA。本發(fā)明的起始原料CHS的價格與3-羥基頭孢相比，價格更低，反應(yīng)的操作步驟簡單，總摩爾收率為81.3％，生產(chǎn)出來的7-ANCA為白色固體粉末，純度為99.0％以上，產(chǎn)品的質(zhì)量較好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501/04, C07D501/18
【公開號】CN105315299
【申請?zhí)枴緾N201510609572
【發(fā)明人】徐波, 劉悉承, 汪前勝, 邱國華, 丁清杰
【申請人】鹽城開元醫(yī)藥化工有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2015年9月22日