孟魯斯特納中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，特別涉及一種孟魯斯特納中間體的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 孟魯司特鈉（montelukastsodium，結(jié)構(gòu)式I)，化學(xué)名為[R-(E)]-l-[[[l-[3_[2-(7_氣_2_卩奎琳基）乙基]苯基]_3_[2_(1_羥基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲 基]環(huán)丙基乙酸鈉，是美國(guó)MERK研制的選擇性白三烯D4受體拮抗劑。孟魯司特鈉阻斷過 敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通，是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗 過敏藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。孟魯司特鈉的結(jié)構(gòu)式I如下：
[0003]
[0004] 在孟魯司特鈉的合成路線中，存在將羰基還原為醇后，再經(jīng)拆分后得到手性醇的 方法。
[0006] 在此方法中，將導(dǎo)致另一個(gè)構(gòu)型的手性醇無法用于后續(xù)產(chǎn)品，而且需要相應(yīng)的手 性拆分劑，在拆分過程中存在較大的浪費(fèi)問題。
[0007] 不對(duì)稱催化方法（asymmetriccatalysis)是利用手性催化劑C*參與不對(duì)稱催化 反應(yīng)，使反應(yīng)物A生成新的手性化合物B，此種技術(shù)綠色環(huán)保，成為業(yè)界研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為此，本發(fā)明提供一種綠色環(huán)保的方法，利于不對(duì)稱催化法制備孟魯斯特納中間 體的方法。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案：
[0010] 一種孟魯斯特納中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0011] 提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3-氧代丙基）苯甲酸甲酯（II);
[0012] 提供金屬釕絡(luò)合物為催化劑A，所述催化劑A的通式為[RukL'XY]，其中，X為氯、 溴、碘或氫，Y為氯、溴、碘或BH4,L為單齒膦配體或雙齒膦配體，當(dāng)m為2時(shí)，L為兩個(gè)相同 的單齒膦配體，當(dāng)m為1時(shí)，L為一個(gè)雙齒膦配體；L'為雙齒氮配體；
[0013] 將原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)在惰性氣體保護(hù) 下，且在0-100°C的溫度環(huán)境下，以溶劑C進(jìn)行溶解，加入堿B攪拌lh~10h，再加入催化劑 A，繼續(xù)攪拌2h~10h后，以氫氣置換惰性氣體，并加壓至2atm~60atm，并在此壓力下攪拌 至壓力維持不變，從而得到產(chǎn)物孟魯斯特納中間體IV，反應(yīng)式如下：
[0014]
[0015] 優(yōu)選地，所述催化劑A的制備方法包括以下步驟：
[0016] (1)對(duì)二甲苯在0°C下以濃硫酸溶解后，滴加濃硝酸，先在此溫度下反應(yīng)lh后，再 升溫至100°C后繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系導(dǎo)入碎冰中，繼續(xù)攪拌得黃色固體；
[0017] (2)將步驟⑴中得到的黃色固體以10%Pd/C為催化劑，在latm的氫氣壓下攪 拌4h，濾除10%Pd/C，濃縮反應(yīng)液得棕黃色的油狀物；
[0018] (3)將步驟⑵中得到的油狀物以二氯甲烷溶解后，在0°C下滴加至Cbz-L-氨基 酸和⑶I中，室溫?cái)嚢?h后，加水淬滅，水層用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，濃縮后得淺綠 色油狀物；
[0019] (4)將步驟（3)所得的油狀物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48%的溴化氫攪 拌lh，降溫至0 °c，過濾，得類白色固體，以碳酸氫鈉洗滌后，得白色固體；
[0020] (5)將步驟⑷得到的白色固體，與S-DI0P，S-BINAP及釕氯苯在無水DMF中攪拌 4h后，濃縮除去溶劑，以正庚烷洗滌殘余物得黃色固體。
[0021] 可選地，所述堿B為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇 鈉、叔丁醇鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀 或碳酸氫鈉。
[0022] 可選地，所述堿B和原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II) 之間摩爾比為10:1~20:1，優(yōu)選地，摩爾比為15:1。
[0023] 可選地，所述溶劑C為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、乙醚或 苯。
[0024] 可選地，所述原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)和催化 劑A的摩爾比為1000:1~100000:1。
[0025] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] 本發(fā)明主要提供了孟魯司特鈉中間體的一種不對(duì)稱工藝，解決了現(xiàn)有工藝通過普 通的硼氫化鈉還原再以手性拆分劑拆分而造成的浪費(fèi)問題，使孟魯司特鈉的工藝更加綠色 環(huán)保。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施方案，對(duì)本 發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施方案僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限 定本發(fā)明。
[0028] 本發(fā)明的一種孟魯司特鈉中間體的制備方法，包括以下反應(yīng)過程：
[0029]
[0030] 所述反應(yīng)過程包括以下步驟：
[0031] 第一步，提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)。
[0032] 第二步，提供金屬釕絡(luò)合物為催化劑A，所述催化劑A的通式為[RuUL'XY]，其 中，X為氯、溴、碘或氫，Y為氯、溴、碘或BH4,L為單齒膦配體或雙齒膦配體，當(dāng)m為2時(shí)，L 為兩個(gè)相同的單齒膦配體，當(dāng)m為1時(shí)，L為一個(gè)雙齒膦配體；L'為雙齒氮配體。關(guān)于催化 劑A，即金屬釕絡(luò)合物，本申請(qǐng)人在中國(guó)專利申請(qǐng)公開CN102083843A中詳細(xì)公開了其結(jié)構(gòu) 和制備方法。本申請(qǐng)過程中亦給出了一個(gè)制備實(shí)例：
[0033] 催化劑A的制備方法包括以下步驟：
[0034] (1)對(duì)二甲苯在0°C下以濃硫酸溶解后，滴加濃硝酸，先在此溫度下反應(yīng)lh后，再 升溫至100°C后繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系導(dǎo)入碎冰中，繼續(xù)攪拌得黃色固體；
[0035] (2)將步驟⑴中得到的黃色固體以10%Pd/C為催化劑，在latm的氫氣壓下攪 拌4h，濾除10%Pd/C，濃縮反應(yīng)液得棕黃色的油狀物；
[0036] (3)將步驟（2)中得到的油狀物以二氯甲烷溶解后，在0°C下滴加至Cbz-L-氨基 酸和⑶I中，室溫?cái)嚢?h后，加水淬滅，水層用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，濃縮后得淺綠 色油狀物；
[0037] (4)將步驟⑶所得的油狀物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48%的溴化氫攪 拌lh，降溫至0 °C，過濾，得類白色固體，以碳酸氫鈉洗滌后，得白色固體；
[0038] (5)將步驟⑷得到的白色固體，與S-DI0P，S-BINAP及釕氯苯在無水DMF中攪拌 4h后，濃縮除去溶劑，以正庚烷洗滌殘余物得黃色固體。
[0039] 第三步，將原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)在惰性氣 體保護(hù)下，且在〇-l〇〇°C的溫度條件下，以溶劑C進(jìn)行溶解，加入堿B攪拌lh~10h，再加入 催化劑A，繼續(xù)攪拌2h~10h后，以氫氣置換惰性氣體，并加壓至2atm~6