20(二碳酸二叔 丁酯）的乙腈溶液（0. 82M，4. 13mL，3. 39mmol，5當(dāng)量）和飽和碳酸氫鈉水溶液（3. 39mL)順 序地加入其中，并且在室溫下攪拌3小時。在用乙酸乙酯稀釋生成物之后，將飽和碳酸氫鈉 水溶液加入其中，并且用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌有機層并且用硫酸鈉干燥，然 后使有機層經(jīng)過溶劑的蒸餾和硅膠純化（己烷/乙酸乙酯=1/1 (體積比）），從而以91% 的產(chǎn)率提供下列化合物8-1 (175mg，0. 613_〇1)為非對映異構(gòu)體混合物。
[0281]
[0282] 下面顯示獲得的化合物8-1的Rf(相對于前面的）值、IR譜、ESI-MS譜和ESI-HRMS 譜。
[0283] Rf值：0· 15 (己烷/乙酸乙酯=2/1 (體積比））
[0284] IR(neat,cm3 3367、2977、1689
[0285] ESI-MSm/z308. 1[M+Na] +
[0286] ESI-HRMS，針對C14H23N05Na[M+Na]+的理論計算值：308. 1468,測試值：308. 1468。
[0287] 在圖4中顯示4NMR譜。
[0288] 在下文中實施例9中獲得的化合物9-1是S-型過量的旋光體的結(jié)果證實獲得的 化合物8-1也是S-型過量的旋光體。
[0289] (實施例9)
[0290] 〈化合物9-1的合成〉
[0291] 在二氯甲烷（3.OlmL)中溶解實施例8中獲得的化合物8-l(172mg，0. 603mmol)， 在冰的冷卻下順序地將甲磺酰氯（0. 0513mL，0. 663mmol，1. 1當(dāng)量）和三乙基胺（0. 167mL， 1.21mmol，2當(dāng)量）加入其中，并且攪拌10分鐘，以及之后，進一步將1,8-二氮雜雙環(huán) [5.4.0]i^一碳-7-烯（DBU，0.279mL，1.87mmol，3· 1 當(dāng)量）加入其中并且在 25°C攪拌 1 小 時。在用二氯甲烷和水將生成物稀釋之后，用二氯甲烷萃取水層。用1N鹽酸水溶液、飽和 碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順序地洗滌有機層，利用硫酸鈉干燥，并且然后經(jīng)過溶劑的蒸 餾和硅膠純化（己烷/二乙醚=3/1至2/1 (體積比）），從而以87%的產(chǎn)率提供下列化合 物 9-l(140mg，0.523mmol)。
[0293] 下面顯示獲得的化合物9-1的Rf(相對于前面的）值、1HNMR譜、13CNMR譜、IR 譜、ESI-MS譜、ESI-HRMS譜和比旋光度。
[0294] Rf值：0· 3 (己烷/乙酸乙酯=4/1 (體積比））
[0295]4NMR(CDC13, 400MHz):δ7. 03 (d，J= 3. 9Hz，1H)、6· 18-6. 09 (m，2H)、 4· 61 (m，1H)、4· 42 (m，1H)、4· 20(q，J= 7. 1Hz，2H)、2· 76-2. 61 (m，2H)、1· 42(s，9H)、 1. 29 (t,J= 7. 1Hz, 3H)
[0296]13CNMR(CDC13,100MHz) :δ166. 8、154. 9、132. 7、131. 7、127. 0、124. 8、79. 5、60. 6、 43. 5、28. 8、28. 4、14. 3
[0297] IR(純的，cm333523978)1705
[0298] ESI-MSm/z290. 1[M+Na] +
[0299] ESI-HRMS，針對C14H21N04Na[M+Na]+的理論計算值：290. 1363,測試值：290. 1361，
[0300] [a]D23= -80. 5(34%ee，c= 1· 00, CHC1 3)，
[0301] lit. [a]D2〇= -217 (>99%ee, c = 1. 1,CHC1 3) (Bromfield,K.M. ；Graden,H.； Hagberg,D.P. ；01sson,T. ；Kann,N.Chem.Commun. 2007, 3183.)
[0302] 工業(yè)實用性
[0303] 本發(fā)明的化合物是用于工業(yè)上生產(chǎn)磷酸奧司他韋的中間體，并且因此可適合用于 生產(chǎn)磷酸奧司他韋。
[0304] 用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的方法可生產(chǎn)用于工業(yè)上生產(chǎn)磷酸奧司他韋的中間體。
[0305] 用于生產(chǎn)本發(fā)明的磷酸奧司他韋的方法是適于工業(yè)上生產(chǎn)的生產(chǎn)方法，并且可適 合用于工業(yè)上生產(chǎn)磷酸奧司他韋。
[0306] 例如，本發(fā)明的方面如下。
[0307] 〈1>由下列通式⑴表示的化合物：
[0308]
[0309] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，R2和R3每一個獨立地表示氨基的任何 保護基、和氫原子，并且R4表示羧基的任何保護基、和氫原子。
[0310] 〈2>由下列通式（5)表示的化合物：
[0311]
[0312] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，R2和R3每一個獨立地表示氨基的任何 保護基、和氫原子，并且R4表示羧基的任何保護基、和氫原子。
[0313] 〈3>由下列通式（6)表示的化合物：
[0314]
[0315] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R2和R3每一個獨立地表示氨基的 任何保護基、和氫原子。
[0316]〈4>由下列通式（7)表示的化合物：
[0317]
[0318] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R2和R3每一個獨立地表示氨基的 任何保護基、和氫原子。
[0319]〈5>由下列通式⑶表示的化合物：
[0320]
[0321] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R5表示氨基的任何保護基、和氫原 子。
[0322]〈6>用于生產(chǎn)根據(jù)〈1>的由通式⑴表示的化合物的方法，該方法包括：
[0323] 使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式（4) 表示的化合物在一起反應(yīng)：
[0324]
[0325] HNR2R3 通式⑶
[0326]
[0327] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，R2和R3每一個獨立地表示氨基的任何 保護基、和氫原子，并且R4表示羧基的任何保護基、和氫原子。
[0328]〈7>用于生產(chǎn)根據(jù)〈2>的由通式（5)表示的化合物的方法，該方法包括：
[0329] 將根據(jù)〈1>的由通式（1)表示的化合物的三鍵還原成雙鍵。
[0330] 〈8>用于生產(chǎn)根據(jù)〈3>的由通式（6)表示的化合物的方法，該方法包括：
[0331] 環(huán)化根據(jù)〈2>的由通式（5)表示的化合物。
[0332] 〈9>用于生產(chǎn)根據(jù)〈4>的由通式（7)表示的化合物的方法，該方法包括：
[0333] 將根據(jù)〈3>的由通式（6)表示的化合物的羰基還原成羥基。
[0334]〈10>用于生產(chǎn)根據(jù)〈5>的由通式⑶表示的化合物的方法，該方法包括：
[0335] 將根據(jù)〈4>的由通式（7)表示的化合物的NR2R3基團轉(zhuǎn)化成NHR5基團，其中R5是 氨基的保護基，并且保護基R5不同于R2和R3。
[0336] 〈11>用于生產(chǎn)由下列通式（9)表示的化合物的方法，該方法包括：
[0337] 通過脫水反應(yīng)使根據(jù)〈5>的由通式（8)表示的化合物脫水：
[0338]
[0339] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R5表示氨基的任何保護基、和氫原 子。
[0340] 〈12>用于生產(chǎn)由下列通式（9)表示的化合物的方法，該方法包括以提及的順序的 以下步驟：
[0341] 使由下列通式（2)表示的化合物、由下列通式（3)表示的化合物和由下列通式（4) 表示的化合物在一起反應(yīng)，以便提供根據(jù)〈1>的由通式（1)表示的化合物；
[0342] 將由通式（1)表示的化合物的三鍵還原成雙鍵，以便提供根據(jù)〈2>的由通式（5) 表不的化合物；
[0343] 環(huán)化由通式（5)表示的化合物，以便提供根據(jù)〈3>的由通式（6)表示的化合物；
[0344] 將由通式（6)表示的化合物的羰基還原成羥基，以便提供根據(jù)〈4>的由通式（7) 表不的化合物，
[0345] 將由通式（7)表示的化合物的NR2R3基團轉(zhuǎn)化成NHR5基團，其中R5是氨基的保護 基，并且保護基R5不同于R2和R3,以便提供根據(jù)〈5>的由通式（8)表示的化合物，和
[0346] 通過脫水反應(yīng)使由通式（8)表示的化合物脫水，以便提供由下列通式（9)表示的 化合物：
[0347]
[0348]HNR2R3 通式⑶
[0349]
[0350] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，R2和R3每一個獨立地表示氨基的任何 保護基、和氫原子，并且R4表示羧基的任何保護基、和氫原子。
[0351]
[0352] 其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R5表示氨基的任何保護基、和氫原 子。
[0353] 〈13>用于生產(chǎn)磷酸奧司他韋的方法，該方法包括：
[0354] 用于生產(chǎn)根據(jù)〈6>的由通式（1)表示的化合物的方法、用于生產(chǎn)根據(jù)〈7>的由通 式（5)表示的化合物的方法、用于生產(chǎn)根據(jù)〈8>的由通式（6)表示的化合物的方法、用于生 產(chǎn)根據(jù)〈9>的由通式（7)表示的化合物的方法、用于生產(chǎn)根據(jù)〈10>的由通式（8)表示的化 合物的方法、或用于生產(chǎn)根據(jù)〈11>的由通式（9)表示的化合物的方法、或其任何組合。
【主權(quán)項】
1. 一種由下列通式（6)表示的化合物：其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R2和R3每一個獨立地表示烯丙基。2. -種由下列通式（7)表示的化合物：其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R2和R3每一個獨立地表示烯丙基。3. -種用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求2所述的由通式（7)表示的化合物的方法，所述方法包 括： 將根據(jù)權(quán)利要求1所述的由通式（6)表示的化合物的羰基還原成羥基。4. 一種用于生產(chǎn)由下列通式（8)表示的化合物的方法，所述方法包括： 將根據(jù)要求2所述的由通式（7)表示的化合物的NR2R3基團轉(zhuǎn)化成NHR 5，其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，并且R5表示叔丁氧羰基。
【專利摘要】由下列通式(1)表示的化合物，和用于生產(chǎn)由通式(1)表示的化合物的方法，所述方法包括：使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反應(yīng)：其中R1表示羧基的任何保護基、和氫原子，R2和R3每一個獨立地表示氨基的任何保護基、和氫原子，并且R4表示羧基的任何保護基、和氫原子。
【IPC分類】C07C269/04, C07C271/24, C07C227/16, C07C229/48
【公開號】CN105330558
【申請?zhí)枴緾N201510672402
【發(fā)明人】柴崎正勝, 山次健三
【申請人】公益財團法人微生物化學(xué)研究會
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2012年2月29日
【公告號】CN103402973A, CN103402973B, EP2684866A1, EP2684866A4, US8940919, US20140046087, WO2012121079A1