一種替格列汀關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一種替格列汀關(guān)鍵中間體的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪在藥物化學(xué)以及有機合成 領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，尤其作為替格列汀的一種重要中間體。替格列汀化學(xué)名為 3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰 基]噻唑烷，商品名為Tenelia，該藥由三菱田邊與第-三共公司聯(lián)合研究開發(fā)。替格列汀 于2011年9月在日本獲批準(zhǔn)上市，臨床上用于二型糖尿病的治療。
[0003] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪主要有以下方法
[0004] 原研公司三菱制藥的專利W02002/014271公布了一種1- (3-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基））哌嗪的制備方法（Scheme 1)，該方法以劇毒的三氯氧磷為縮合試劑，同時收率 極低，不適合于進行工業(yè)化的放大生產(chǎn)。
[0006] 原研公司三菱制藥的專利W02012/165547公布了另一種1-(3-甲基-1-苯 基-1H-P比唑-5-基））哌嗪的制備方法（Scheme2)，該方法同樣以劇毒的十硫化四磷為縮 合試劑，不適合于進行工業(yè)化的放大生產(chǎn)。
[0008] 專利CN102675321A公布了另一種1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪 的制備方法（Scheme3)，該方法步驟多，總收率低，不適合進行工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0009]
[0010] 本發(fā)明對這些缺陷進行了改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明公開了一種替格列汀關(guān)鍵中間體1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）） 哌嗪（化合物I)的制備方法，屬于醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，其制備方法如Scheme4所示，該方 法以化合物IV為原料，反應(yīng)得到化合物III，III與碘苯反應(yīng)得到化合物II，II與N-Boc-哌 嗪反應(yīng)得到化合物I。該方法操作簡單，避免了使用劇毒試劑，對環(huán)境友好，收率高，適合工 業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0013] 其具體過程為：
[0014] 化合物III的制備：化合物IV在溶劑中，堿作用下，與化合物碘苯發(fā)生親核取代反 應(yīng)制備化合物III。所述的溶劑為乙腈、N，N_二甲基甲酰胺或者四氫呋喃或者1，4-二氧六 環(huán)或者甲苯或者二甲苯中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選四氫呋喃；堿為三乙胺或者吡啶或 者叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀或者氫化鈉，優(yōu)選叔丁醇鈉；
[0015] 化合物II的制備：化合物III在溶劑中，堿作用下，與化合物N-Boc-哌嗪發(fā)生親 核取代反應(yīng)制備化合物II。所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃或者1，4-二氧 六環(huán)或者二乙醚或者二異丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一種或 幾種的混合物，優(yōu)選二甲苯；堿為三乙胺或者吡啶或者叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀或者氫化鈉， 優(yōu)選氫化鈉。
[0016] 化合物I的制備：化合物II在溶劑中，加入脫保護試劑，脫除Boc保護得到化合物 I。所述的溶劑為甲醇或者乙醇或者異丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氫呋喃或者二氯 甲烷或者氯仿或者四氯化碳中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選二氯甲烷；脫保護試劑為三氟 乙酸或者鹽酸，優(yōu)選三氟乙酸；
【具體實施方式】
[0017] 以下提供本發(fā)明的具體實施例，以展示可能的實施過程，但并不限制本發(fā)明。
[0018] 實施例1
[0019] (1)化合物Ilia的制備：
[0020]
[0021] 將化合物IV(160g，lmol)加入到900ml四氫呋喃中，緩慢分批加入叔丁醇鈉 (115.2g，1.2mol)，攪拌20分鐘，滴加碘苯（243.6g，1.2mol)?；旌衔锛訜峄亓鲾嚢?小時， 然后室溫攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分出有機 相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有機相，干燥，濃縮得到化合物IIIa205. 3g，收率為 87%〇
[0022] (2)化合物Ila的制備：
[0023]
[0024] 將化合物N-Boc-哌嗪（149.lg，0· 8mol)加入到二甲苯（1500ml)中，再加入氫化 鈉（32g，0· 8mol)，攪拌30分鐘，緩慢加入化合物IIIa(188· 8g，0· 8mol)，將混合物加熱至 回流攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，然后冷卻至室溫，反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，分出二甲苯 層，濃縮，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有機相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有機 相，干燥，濃縮得到化合物Ila137g，收率為92%。
[0025] (3) 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪的制備：
[0026]
[0027] 將化合物Ila(136. 88g，0.4mol)加入到二氯甲烷（1200ml)中，再加入三氟乙酸 (51. 3g，0. 45mol)，室溫攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至 沒有氣泡產(chǎn)生，萃取，分出有機相，干燥，濃縮，粗品用石油醚：乙酸乙酯=20:80進行重結(jié) 晶得到類白色1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪78g，收率為81%。
[0028] 實施例2
[0029] (1)化合物mb的制備：
[0030]
[0031 ] 將化合物IV(160g，lmol)加入到850ml乙腈中，緩慢分批加入叔丁醇鉀 (134. 6g，1. 2mol)，攪拌30分鐘，滴加碘苯（243. 6g，1. 2mol)?；旌衔锛訜峄亓鲾嚢?小時， 然后室溫攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分出有機 相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有機相，干燥，濃縮得到化合物IIIb200. 5g，收率為 85%〇
[0032] (2)化合物lib的制備：
[0033]
[0034] 將化合物N-Boc-哌嗪（149.lg，0. 8mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺（1550ml)中， 再加入叔丁醇鈉（76. 8g，0· 8mol)，攪拌40分鐘，緩慢加入化合物Illb(188. 8g，0· 8mol)， 將混合物加熱至回流攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，減壓除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，再 把剩余物緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取一遍， 合并有機相，用水洗滌二遍，分出有機相，干燥，濃縮得到化合物lib119g，收率為80%。
[0035] (3) 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪的制備：
[0036]
[0037] 將化合物IIb(102. 66g，0. 3mol)加入到甲醇（1000ml)中，再加入三氟乙酸 (37.62g，0. 33mol)，室溫攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，濃縮除去大部分甲醇，再緩慢加入 飽和碳酸氫鈉水溶液直至沒有氣泡產(chǎn)生，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有機相，干燥，濃縮， 粗品用石油醚：乙酸乙酯=20:80進行重結(jié)晶得到類白色1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基））哌嗪78g，收率為73. 2 %。
[0038] 實施例3
[0039] (1)化合物IIIc的制備：
[0040]
[0041] 將化合物IV(160g，lmol)加入到920ml1，4-二氧六環(huán)中，緩慢分批加入氫化鈉 (48g，1. 2mol)，攪拌25分鐘，滴加碘苯（243. 6g，1. 2mol)。混合物加熱回流攪拌4. 5小時， 然后室溫攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分出有機 相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有機相，干燥，濃縮得到化合物IIIcl95. 7g，收率為 83%〇
[0042] (2)化合物lie的制備：
[0043]
[0044] 將化合物N-Boc-哌嗪（149.lg，0· 8mol)加入到甲苯（1700ml)中，再加入叔丁醇 鈉（76. 8g，0· 8mol)，攪拌40分鐘，緩慢加入化合物IIIc(188. 8g，0· 8mol)，將混合物加熱 至回流攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，減壓除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，再把剩余物緩慢 倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取，分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有機相， 用水洗滌二遍，分出有機相，干燥，濃縮得到化合物lib116g，收率為78%。
[0045] (3) 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪的制備：
[0046]
[0047] 將化合物11〇(102.668,0.3111〇1)加入到乙醇（10001111)中，再加入6~鹽酸（451111)， 室溫攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完全，濃縮除去大部分乙醇，再緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液 直至沒有氣泡產(chǎn)生，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有機相，干燥，濃縮，粗品用石油醚：乙酸乙 酯=20:80進行重結(jié)晶得到類白色1-(3-甲基-1-苯基-1!1-吡唑-5-基））哌嗪74.69 8， 收率為73. 2%。
【主權(quán)項】
1. 一種替格列汀關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于具有以下反應(yīng)步驟： (1) 化合物IV在溶劑中，堿作用下，與化合物碘苯發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物III ;所述的溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃或者1，4-二氧六環(huán)或者甲苯或 者二甲苯中的一種或幾種的混合物，堿為三乙胺或者吡啶或者叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀或者 氫化鈉； (2) 化合物III在溶劑中，堿作用下，與化合物N-Boc-哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合 物II ;所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃或者1，4-二氧六環(huán)或者二乙醚或者二 異丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一種或幾種的混合物，堿為三乙 胺或者吡啶或者叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀或者氫化鈉； (3) 化合物II在溶劑中，加入脫保護試劑，脫除Boc保護得到化合物I :所述的溶劑為甲醇或者乙醇或者異丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氫呋喃或者二 氯甲烷或者氯仿或者四氯化碳中的一種或幾種的混合物；脫保護試劑為三氟乙酸或者鹽 酸。2. 如權(quán)利要求1所述的一種替格列汀關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，在所述的 步驟（1)中，所述的溶劑優(yōu)選四氫呋喃；所述堿優(yōu)選叔丁醇鈉。3. 如權(quán)利要求1所述的一種替格列汀關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，在所述的 步驟（2)中，所述的溶劑優(yōu)選二甲苯；所述堿優(yōu)選氫化鈉。4. 如權(quán)利要求1所述的一種替格列汀關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，在所述的 步驟（3)中，所述的溶劑優(yōu)選二氯甲烷；所述酸優(yōu)選三氟乙酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替格列汀關(guān)鍵中間體1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(化合物I)的制備方法，屬于醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域。該方法以化合物IV為原料，與碘苯反應(yīng)得到化合物III，III與N-Boc-哌嗪反應(yīng)得到化合物II，II與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)脫掉Boc保護得到I。
【IPC分類】C07D231/38
【公開號】CN105330604
【申請?zhí)枴緾N201510663300
【發(fā)明人】陳芳軍, 李書耘
【申請人】湖南華騰制藥有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年10月14日