一種利伐沙班有關物質(zhì)、其中間體、制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明具體的涉及一種利伐沙班有關物質(zhì)、其中間體、制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 利伐沙班，化學名為5-氯4-({(55)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4_嗎啉基）苯 基]-1，3-噁唑啉-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H1SC1N305S，分子量435. 88,CAS 登記號366789-02-8,是由拜耳公司（Bayer)研制開發(fā)。2008年首次在加拿大上市，2009年 進入中國市場，2011年7月獲FDA批準在美國上市。利伐沙班在臨床上主要用于進行擇期 髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術的成年患者，以預防靜脈血栓形成，降低非瓣膜性房顫患者發(fā)生 卒中和全身性栓塞的風險，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0003]
[0004] 專利W02013123893報道利伐沙班的合成方法為：以4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮 為起始原料在固體光氣的作用下制得如式V所示的化合物，然后與2-[ (2S)-2-環(huán)氧乙烷基 甲基]-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二酮縮合制得如式VI所示的化合物，再脫除氨基保護基得到 如式Π所示的化合物，最后與如式IV所示的化合物反應制得利伐沙班，具體合成路線如下 所示：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有的利伐沙班合成中產(chǎn)生雜質(zhì)，不能有 效鑒定和質(zhì)量控制的技術問題，而提供了一種利伐沙班有關物質(zhì)、其中間體、制備方法和用 途。本發(fā)明的利伐沙班有關物質(zhì)是利伐沙班質(zhì)量控制的必需品，能夠有效鑒定利伐沙班合 成中產(chǎn)生的雜質(zhì)，從而控制利伐沙班的藥品質(zhì)量。
[0007] 發(fā)明人在重復專利W02013123893中的工藝路線合成的利伐沙班的過程中，發(fā)現(xiàn) 利伐沙班中會含有一個溶解度非常小的開環(huán)雜質(zhì)，重結(jié)晶等常規(guī)純化方法難以將其除盡， 并且，由于該雜質(zhì)的含量太低，且溶解度差，無法提取出來確定結(jié)構(gòu)，最后發(fā)明人經(jīng)過多次 試驗收集利伐沙班重結(jié)晶母液，對其進行結(jié)構(gòu)鑒定，并且該雜質(zhì)的存在對利伐沙班的質(zhì)量 影響很大，故有效地控制和除去該雜質(zhì)是利伐沙班質(zhì)量控制的關鍵。發(fā)明人經(jīng)大量的實驗 發(fā)現(xiàn)，利伐沙班的質(zhì)量控制在分析方法的建立上必須使用此開環(huán)雜質(zhì)對照品進行定位，因 而開環(huán)雜質(zhì)是利伐沙班質(zhì)量控制的必需品。此外，雜質(zhì)的存在還有可能引起嚴重的副反應， 因而本領域迫切需要有效鑒定利伐沙班合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)。
[0008] 本發(fā)明最終通過以下技術方案解決上述技術問題的。
[0009] 本發(fā)明提供了一種如式I所示的利伐沙班有關物質(zhì)；
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[0011] 本發(fā)明還提供了一種上述如式I所示的利伐沙班有關物質(zhì)的制備方法：其包括下 列步驟：有機溶劑中，在堿的作用下，將如式ΠΙ所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的 化合物進行?；磻频萌缡絀所示的利伐沙班的有關物質(zhì)；所述的如式ΠΙ所示的化合 物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物的摩爾比為1:3~1:3. 5 ;所述的?；磻臏囟葹?(TC~30。。；
[0013] 其中，所述的?；磻姆椒▋?yōu)選下列條件：將有機溶劑、堿和如式III所示的化 合物或其鹽酸鹽混合，再與如式IV所示的化合物的有機溶液混合（優(yōu)選滴加如式IV所示 的化合物的有機溶液），進行?；磻?，制得如式I所示的利伐沙班的有關物質(zhì)；所述的如 式III所示的化合物或其鹽酸鹽與如式IV所示的化合物的摩爾比為1:3~1:3. 5 ;所述的 ?；磻臏囟葹椹枴鉉~30°C。
[0014] 所述的?；磻臏囟容^佳地為10~20°C。
[0015] 所述的酰化反應的有機溶劑可為本領域此類反應常規(guī)的有機溶劑，只要不影響反 應進行，即可，較佳地為鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種。所述的 鹵代烴類溶劑較佳地為二氯甲烷。所述的芳香烴類溶劑較佳地為甲苯。所述的酯類溶劑較 佳地為乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
[0016] 所述的堿可為本領域此類反應常規(guī)的堿，較佳地為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種，更佳地為三乙胺。
[0017] 所述的如式IV所示的化合物的有機溶液中的溶質(zhì)為如式IV所示的化合物，所述 的如式IV所示的化合物的有機溶液中的有機溶劑的種類不作具體限定，只要不影響反應 的進行，即可，較佳地為芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種。所述的芳 烴類溶劑較佳地為甲苯。所述的鹵代烴類溶劑較佳地為二氯甲烷。所述的酯類溶劑較佳地 為乙酸乙酯。所述的如式IV所示的化合物的有機溶液中的所述的如式IV所示的化合物的 含量較佳地為20%~35% (優(yōu)選29% )，所述的百分比是指如式IV所示的化合物的質(zhì)量 占所述的如式IV所示的化合物的有機溶液的總質(zhì)量的質(zhì)量百分比。
[0018] 所述的如式III所示的化合物或其鹽酸鹽與所述的堿的摩爾比優(yōu)選為1:3~1:4。 所述的?；磻械挠袡C溶劑與如式ΠΙ所示的化合物或其鹽酸鹽的體積質(zhì)量比較佳地 為 10mL/g~50mL/g〇
[0019] 所述的?；磻倪M程可以采用本領域中的常規(guī)測試方法（如TLC、HPLC或NMR) 進行監(jiān)控，一般以如式III所示的化合物或其鹽酸鹽消失時作為反應終點，所述的?；?應的時間較佳地為0. 5~1小時。
[0020] 所述的?；磻Y(jié)束后，較佳地，還可進一步包含后處理的操作。所述的后處理的 方法和條件可為本領域此類反應后處理常規(guī)的方法和條件，較佳地為：將?；磻Y(jié)束后 的反應液，用飽和的碳酸氫鹽溶液（優(yōu)選飽和的碳酸氫鈉溶液）洗滌，有機層干燥、過濾，濾 液濃縮后經(jīng)柱層析純化（流動相優(yōu)選二氯甲烷：甲醇=20:1，體積比），即可。
[0021] 其中，所述的如式I所示的利伐沙班有關物質(zhì)的制備方法，其還可進一步包含下 列步驟：溶劑或無溶劑中，在50°C~120°C的條件下，將水合肼與如式II所示的化合物進行 如下所示的反應，制得如式ΠΙ所示的化合物；或者，溶劑或無溶劑中，在50°C~120°C的 條件下，將水合肼與如式Π所示的化合物進行如下所示的反應，制得如式III所示的化合 物，然后在有機溶劑中，將制得的所述的如式ΠΙ所示的化合物與鹽酸進行成鹽反應，制得 如式ΠΙ所示的化合物的鹽酸鹽；
[0023] 當制備如式III所示的化合物時，所述的反應的溫度較佳地為80°C~KKTC。當制 備如式III所示的化合物時，所述的反應中的溶劑較佳地為水和/或有機溶劑。當制備如 式III所示的化合物時用到有機溶劑時，所述的制備如式III所示的化合物的反應中的有 機溶劑可為本領域此類反應常規(guī)的有機溶劑，只要不影響反應進行，即可，較佳地為Ci~c4 的醇類溶劑、醚類溶劑和雜芳烴類溶劑中的一種或多種。所述的Ci~c4的醇類溶劑較佳地 為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。所述的醚類溶劑較佳地為二氧六環(huán)。所述的雜芳 烴類溶劑較佳地為吡啶。所述的水合肼與如式II所示的化合物的摩爾比較佳地為2:1~ 25:1，更佳地為5:1~15:1。當制備如式III所示的化合物時，所述的反應的進程可以采用 本領域中的常規(guī)測試方法（如TLC、HPLC或NMR)進行監(jiān)控，一般以如式II所示的化合物消 失時作為反應終點，所述的反應的時間較佳地為8~12小時。
[0024] 當制備如式III所示的化合物時，所述的反應結(jié)束后，其還可進一步包含后處理 的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領域此類反應后處理常規(guī)的方法和條件，較佳 地為：將上述反應結(jié)束后的反應液，濃縮（優(yōu)選減壓濃縮），柱層析純化（優(yōu)選二氯甲烷/甲 醇/氨水=10/1/0. 05,體積比），即可。
[0025] 當制備如式III所示的化合物的鹽酸鹽時，所述的成鹽反應的方法和條件可為本 領域此類反應常規(guī)的方法和條件。所述的成鹽反應中的有機溶劑較佳地為醇類溶劑、酮類 溶劑和腈類溶劑中的一種或多種。所述的醇類溶劑較佳地為異丙醇