一種西格列汀雜質(zhì)的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體的說是一種西格列汀雜質(zhì)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西格列汀由默克公司開發(fā)和上市，其磷酸鹽（商品名Januvia)作為首個(gè)DPP-4抑 制劑被美國FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于治療2型糖尿病。該藥于2006年10月16日在美國上 市，2007年3月30日，該藥被美國FDA批準(zhǔn)與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病，該藥已經(jīng)在歐 洲多個(gè)國家上市。2009年8月，該藥被歐盟批準(zhǔn)為用于治療2型糖尿病的一線用藥。2009 年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治療2型糖尿病，2011年5月，日本批準(zhǔn)該 藥和阿爾法糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥，2011年9月，日本批準(zhǔn)了該藥和胰島素的聯(lián)合用藥。
[0003] 西格列汀的化學(xué)名稱為（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四 氫-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-1-酮，其結(jié)構(gòu)如 式I所示：
[0004]
[0005] 在西格列汀制劑穩(wěn)定性放置過程中會(huì)產(chǎn)生降解雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如化合物1所示，PCT 申請(qǐng)公開W02010122578有該雜質(zhì)的報(bào)道，但并未披露該雜質(zhì)的合成方法，中國專利申請(qǐng)公 開CN201410612167報(bào)道該雜質(zhì)的合成方法，但該方法路線合成出來的雜質(zhì)是混合物，需要 制備色譜柱分離提純，成本較高，中間體的制備用到二氯亞砜和磺酰氯，毒性大，具有強(qiáng)腐 蝕性，且收率低；本發(fā)明方法避免了以上缺點(diǎn)，且不需經(jīng)制備色譜柱分離純化即得西格列汀 雜質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了提高西格列汀的質(zhì)量，降低臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明提供了一種西格列汀雜 質(zhì)的合成方法，快速，簡便，高效的得到雜質(zhì)對(duì)照品，對(duì)采用外標(biāo)法來嚴(yán)格控制西格列汀的 質(zhì)量做出貢獻(xiàn)。
[0007] -種西格列汀雜質(zhì)（化合物1)的合成方法，，以2, 4, 5-三氟苯乙醛為原料， Knoevenagel縮合反應(yīng)、縮合反應(yīng)得到西格列汀雜質(zhì)，合成路線如下：
[0008]
[0009] 并且該方法包括以下步驟：
[0010] 步驟1) :2, 4, 5-三氟苯乙醛和丙二酸與溶劑中，在催化劑作用下，經(jīng)Knoevenagel 縮合反應(yīng)，以制得化合物2 ;
[0011] 步驟2):化合物2和3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 嗪鹽酸鹽與溶劑中，經(jīng)縮合反應(yīng)，以制得化合物1。
[0012] 進(jìn)一步地，步驟1)中的溶劑選自甲苯、氯仿、二氧六環(huán)、乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲 醇、無水乙醇、DMF、DMS0、無溶劑，優(yōu)選一種或多種；催化劑選自哌啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧 化鈉、三乙胺、氟化鉀、磷酸鉀、碘化鎘、氯化鋅、分子篩、二氧化硅，優(yōu)選一種或多種。
[0013] 進(jìn)一步地，步驟2)中化合物2和3-(三氟甲基）-5, 6, 7,8_四氫[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪鹽酸鹽的摩爾比為1:1-1. 5,優(yōu)選1:1-1.2 ;反應(yīng)溫度在0-100°C，優(yōu)選 20-40°C。所用的溶劑選自二氯甲燒、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙腈、丙酮、四氫呋喃、DMF、DMS0， 優(yōu)選一種或多種；所用的縮合試劑選自：DCC、⑶I、EDC、EDCI、DIC，優(yōu)選一種或多種。
[0014] 具體實(shí)施方法
[0015] 實(shí)施例1
[0016] 化合物2的合成
[0017] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 2g哌啶，攪拌均勻，升溫至回流，分水，保持此溫度攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng)（展 開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入10%氫氧化鈉水溶液10g，攪 拌30min，分去有機(jī)相，水層再用10ml甲苯萃取，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2,用乙酸乙酯 20ml*2萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水20ml洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液 減壓濃縮，得到固體2. 04g，收率94. 3%。
[0018] 化合物1的合成
[0019] 取2. 16g化合物2加入到反應(yīng)瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入⑶II. 94g，室溫?cái)?拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽2. 29g 和三乙胺1. 〇lg，保持室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，分別用lmol/ml鹽酸10ml洗滌，lmol/1氫氧化鈉 溶液l〇g洗滌，飽和食鹽水l〇ml洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體3. 34g，收率85. 3%。
[0020] 實(shí)施例2 [0021] 化合物2的合成
[0022] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 2g三乙胺，攪拌均勻，升溫至回流，分水，保持此溫度攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng) (展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入10 %氫氧化鈉水溶液 l〇g，攪拌30min，分去有機(jī)相，水層再用10ml甲苯萃取，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2,用乙酸 乙酯20ml*2萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水20ml洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾， 濾液減壓濃縮，得到固體2. 02g，收率93. 2%。
[0023] 化合物1的合成
[0024] 取2. 16g化合物2加入到反應(yīng)瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入⑶II. 70g，室溫?cái)?拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽2. 29g 和三乙胺1. 〇lg，保持室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，分別用lmol/ml鹽酸10ml洗滌，lmol/1氫氧化鈉 溶液l〇g洗滌，飽和食鹽水l〇ml洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體3. 24g，收率83. 1%。
[0025] 實(shí)施例3
[0026] 化合物2的合成
[0027] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 2g碳酸鉀，攪拌均勻，升溫至回流，分水，保持此溫度攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng) (展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入10 %氫氧化鈉水溶液 l〇g，攪拌30min，分去有機(jī)相，水層再用10ml甲苯萃取，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2,用乙酸 乙酯20ml*2萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水20ml洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾， 濾液減壓濃縮，得到固體1. 97g，收率91. 2%。
[0028] 化合物1的合成
[0029] 取2. 16g化合物2加入到反應(yīng)瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1. 94g，室溫?cái)?拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽2. 51g 和三乙胺1.llg，保持室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，分別用lmol/ml鹽酸10ml洗滌，lmol/1氫氧化鈉 溶液l〇g洗滌，飽和食鹽水l〇ml洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體3.4(^，收率87.2%。
[0030] 實(shí)施例4 [0031] 化合物2的合成
[0032] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸 1. 14g，0.lgHY分子篩，攪拌均勻，升溫至60°C攪拌反應(yīng)，保持此溫度攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控 反應(yīng)（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體1.95 8，收率90.2%。
[0033] 化合物1的合成，參照實(shí)施例3。
[0034] 實(shí)施例5
[0035] 化合物2的合成
[0036] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 3gHY分子篩，攪拌均勻，升溫至60°C攪拌反應(yīng)，保持此溫度攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控 反應(yīng)（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體2.01g，收率93. 1%。
[0037] 化合物1的合成，參照實(shí)施例3。
[0038] 實(shí)施例6
[0039] 化合物2的合成
[0040] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 5gHY分子篩，攪拌均勻，升溫至60°C攪拌反應(yīng)，保持此溫度攪拌反應(yīng)，用TLC監(jiān)控 反應(yīng)（展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到 固體2.038，收率93.6%。
[0041 ] 化合物1的合成，參照實(shí)施例3。
[0042] 實(shí)施例7
[0043] 化合物2的合成
[0044] 取1. 74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，加入丙二酸1. 14g，0.lg二氧化硅， 混合均勻，放入微波反應(yīng)器中，以2min/°C升溫至200°C，反應(yīng)5min，停止反應(yīng)，冷卻至室溫， 加入50ml乙酸乙酯提取，過濾，濾液減壓濃縮，得到固體1. 88g，收率86. 5%。
[0045] 化合物1的合成，參照實(shí)施例3。
[0046] 實(shí)施例8
[0047] 化合物2的合成
[0048] 取1. 74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，加入丙二酸1. 14g，0. 3g二氧化硅， 混合均勻，放入微波反應(yīng)器中，以2min/°C升溫至200°C，反應(yīng)lOmin，停止反應(yīng)，冷卻至室 溫，加入50ml乙酸乙酯提取，過濾，濾液減壓濃縮，得到固體1. 90g，收率87. 3%。
[0049] 化合物1的合成，參照實(shí)施例3。
[0050] 實(shí)施例9
[0051] 化合物2的合成
[0052] 取1. 74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反應(yīng)瓶中，加入丙二酸1. 14g，0. 5g二氧化硅， 混合均勻，放入微波反應(yīng)器中，以2min/°C升溫至200°C，反應(yīng)5min，停止反應(yīng)，冷卻至室溫， 加入50ml乙酸乙酯提取，過濾，濾液減壓濃縮，得到固體1. 91g，收率87. 5%。
[0053] 化合物1的合成，參照實(shí)施例3。
[0054] 對(duì)上述實(shí)施例得到的西格列汀雜質(zhì)（化合物1)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)分 析結(jié)果為"H-NMRGOOMHzJMSO-df；):δ7.8(m, 1H),7.5(m, 1H),6.5(t, J=5. 8Hz, 2H), 5. 0 (s, 1H),4. 9 (s, 1H),4. 3 (t, J=5. 4Hz, 1H),4. 2 (t, J=5. 5Hz, 1H),4. 0 (m, 2H),3. 5 (d, J= 5. 8Hz, 2H)；ESI-MS(m/z) : C16H12F6N40, 391. 100 2[M+H]+, 413. 1002[M+Na] +〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種西格列汀雜質(zhì)（化合物1)的合成方法，其特征在于，以2, 4, 5-三氟苯乙醛為原 料，Knoevenagel縮合反應(yīng)、縮合反應(yīng)得到西格列汀雜質(zhì)，合成路線如下：并且該方法包括以下步驟： 步驟1) :2, 4, 5-三氟苯乙醛和丙二酸與溶劑中，在催化劑作用下，經(jīng)Knoevenagel縮合 反應(yīng)，以制得化合物2 ; 步驟2):化合物2和3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪鹽 酸鹽與溶劑中，經(jīng)縮合反應(yīng)，以制得化合物1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1)中的溶劑選自甲苯、氯仿、二氧六環(huán)、 乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲醇、無水乙醇、DMF、DMS0、無溶劑，優(yōu)選一種或多種；催化劑選自哌 啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、氟化鉀、磷酸鉀、碘化鎘、氯化鋅、分子篩、二氧化硅， 優(yōu)選一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟2)中化合物2和3-(三氟甲 基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪鹽酸鹽的摩爾比為1:1-1. 5,優(yōu)選 1:1-1.2 ;反應(yīng)溫度在0-KKTC，優(yōu)選20-40°C。所用的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧 六環(huán)、乙腈、丙酮、四氫呋喃、DMF、DMS0,優(yōu)選一種或多種；所用的縮合試劑選自：DCC、⑶I、 EDC、EDCI、DIC，優(yōu)選一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西格列汀雜質(zhì)的合成方法，具體包括：以2,4,5-三氟苯乙醛為原料，Knoevenagel縮合反應(yīng)、縮合反應(yīng)得到西格列汀雜質(zhì)。本發(fā)明具有合成操作簡便，收率高，純度高，可應(yīng)用于西格列汀雜質(zhì)對(duì)照品研究等特點(diǎn)。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號(hào)】CN105330664
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510681241
【發(fā)明人】高永好, 何勇, 彭扶云, 封保龍, 吳宗好
【申請(qǐng)人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2015年10月15日