一種藥物中間體芳基酮磷酸酯化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酯類化合物的合成方法，更具體地涉及可用作藥物中間體的芳基 酮磷酸酯化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)尤其是藥物化學(xué)領(lǐng)域中，羰基化合物是一類重要的含氧化合物，其在 醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域具有十分廣泛的用途。
[0003] 正是由于羰基化合物如此重要的作用，因此，開(kāi)發(fā)羰基類化合物的合成新方法是 具有重要意。
[0004] 到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種有關(guān)不活潑炔類化合物用以合成α-羰 基類化合物的方法，例如：
[0005] LuQingquan等（"Dioxygen-TriggeredOxidativeRadicalReaction:Direct AerobicDifunctionalizationofTerminalAlkynestowardβ-KetoSulfones"，J. Am.Chem.Soc.，2013, 135, 11481-11484)報(bào)道了一種以氧氣為氧化劑，由端基炔類化合物與 亞磺酸類化合物合成β-羰基砜類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] ArunMaji等（"DirectSynthesisofa-TrifluoromethylKetone from(Hetero)arylacetylene:Design,IntermediateTrapping,andMechanistic Investigations"，OrganicLetters, 2014, 16, 4524-4527)報(bào)道了一種以雜芳基 / 芳基塊 類化合物為原料合成α-三氟甲基酮類產(chǎn)物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 然而，這些方法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域的合成需求，從而在一定程度上限 制了此類化合物的合成與應(yīng)用。
[0010] 此外，磷酸酯基也具有良好的反應(yīng)活性和藥物活性，通常可用于親水性藥物的制 備與合成。
[0011] 因此，本發(fā)明人通過(guò)對(duì)大量文獻(xiàn)的細(xì)致研究，并采用實(shí)驗(yàn)手段對(duì)方法進(jìn)行測(cè)試、對(duì) 試劑進(jìn)行篩選，從而提供了一種可用作藥物中間體的芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，具 有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求芳基酮磷酸酯化合物的新型合成方法，本 發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示芳基酮磷酸酯化合 物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、氧化劑、膦化合物和堿存在下，下 式（I)化合物和下式（II)化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III) 化合物，
[0014]
[0015] 其中，&選自H、C烷基、C烷氧基、氰基或鹵素；
[0016] R2選自C「C6烷基。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指具有上述含義的C 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)鎳化合物與0^13的混合物，其中 有機(jī)鎳化合物與0sCl3的摩爾比為4-5:1。
[0021] 其中，所述有機(jī)鎳化合物為雙（1，5_環(huán)辛二烯）鎳（Ni(C0D)2)、二（三環(huán)己基膦） 氯化鎳（NiCl2(PCy3)2)或二（三苯基膦）氯化鎳（NiCl2(PPh3)2)中的任意一種，最優(yōu)選為 NiCl2(PCy3)2〇
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為過(guò)硫酸銨、乙酸銀、三氟乙酸銀、 2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ)或叔丁基過(guò)氧化氫中的任意一種或任意多種的混 合物，最優(yōu)選為三氟乙酸銀。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述膦化合物為下式L1-L3中的任意一種，
[0024]
[0025] 最優(yōu)選為L(zhǎng)1。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán) [2.2.2]辛烷（DABC0)、三異丙醇胺、二乙醇胺、四甲基乙二胺、三乙胺、甲醇鈉、叔丁醇鉀等 中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為三異丙醇胺。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0 (二 甲基亞砜）、苯、乙醇、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、氯苯、PEG-200 (聚乙二醇-200)或乙二醇等中 的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為乙二醇與DMF的混合物，其中乙二醇與DMF的體 積比為2:1。
[0028] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2,例如可為 1:1. 5、1:1. 75 或 1:2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)鎳化合物與0sCl3的總摩爾用量 的比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:2-3,例如 可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與膦化合物的摩爾比為 1:0. 05-0. 1，例如可為 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-1. 5,例如可 為 2、1:1· 4 或 1:1. 5。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)，例如可為5小時(shí)、6小時(shí)、7小 時(shí)或8小時(shí)。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完成后，趁熱過(guò) 濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為5-10%的鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH值為6-6. 5,然后加入去 離子水充分振蕩，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫 酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以等體積比的氯仿和乙酸乙酯混合物作為沖洗 液，從而得到所述式（III)化合物。
[0037] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的芳基酮磷酸酯類化合物的合成 方法，所述方法通過(guò)合適的反應(yīng)底物，并通過(guò)催化劑、氧化劑、膦化合物和堿以及有機(jī)溶劑 的合理選擇，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新方法，在工業(yè) 上具有良好的應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0039] 實(shí)施例1
[0040]
[0041] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的乙二醇與DMF的混合物）中，加入 lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑（為 8mmolNiCl2(PCy3)2 和2mmol〇8(]13的混合物）、200mmol氧化劑三氣乙酸銀、5mmol勝化合物L(fēng)1和lOOmmol喊 三異丙醇胺，然后升溫至60°C，并在該溫度下保溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)；
[0042] 反應(yīng)完成后，趁熱過(guò)濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為5%的鹽酸水溶液，調(diào)節(jié) pH值為6-6. 5,然后加入去離子水充分振蕩，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，并用 飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以等體積比的氯仿和 乙酸乙酯混合物作為沖洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 7%。
[0043] 蟲(chóng)NMR(CDC13, 400MHz) :δ7. 87 (d，J=8. 0Hz，2H)，7. 23 (t，J=8. 4Hz，2H)，4. 14 ( m，4H)，3. 55 (d，JHP= 22. 4Hz，2H)，2. 38 (s，3H)，1. 26 (t，J= 7. 0Hz，6H)。
[0044] 實(shí)施例2
[0046] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的乙二醇與DMF的混合物）中，加 入lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、20mmol催化劑（為16. 5mmol NiCl2(PCy3)2和3. 5mmolOsCl3的混合物）、250mmol氧化劑三氟乙酸銀、7mmol膦化合物L(fēng)1 和120mmol堿三異丙醇胺，然后升溫至70°C，并在該溫度下保溫?cái)嚢璺磻?yīng)7小時(shí)；
[0047] 反應(yīng)完成后，趁熱過(guò)濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為7%的鹽酸水溶液，調(diào)節(jié) pH值為6-6. 5,然后加入去離子水充分振蕩，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有機(jī)相，并用 飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，殘留物過(guò)硅膠柱色譜，以等體積比的氯仿和 乙酸乙酯混合物作為沖洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 5%。
[0048] NMR(CDC13, 400MHz) : 5 8.ll(s,lH),7.93(d,J= 7. 6Hz, 1H), 7. 66 (d,J =8. 0Hz, 1H) , 7. 35 (t,J= 8. 0Hz, 1H) , 4. 1 4-4. 10 (m, 4H) , 3. 55 (d,JHP = 22. 4Hz, 2H)，1. 27 (t,J= 7. 2Hz, 6H)。
[0049] 實(shí)施例3
[0050]
[0051] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（