適用于治療對(duì)多巴胺d3受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥的酰基氨基環(huán)烷基化合物的制作方法
【專利說明】適用于治療對(duì)多己胺D3受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥的醜基 氨基環(huán)烷基化合物
[0001] 發(fā)巧背景 本發(fā)明設(shè)及新型酷基氨基環(huán)烷基化合物，特別地設(shè)及本文描述的式I的化合物。所 述化合物具有有價(jià)值治療性質(zhì)并且特別地適用于治療對(duì)多己胺D3受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾 病。
[0002] 神經(jīng)元尤其可經(jīng)由G蛋白偶聯(lián)受體獲得其信息。有大量物質(zhì)經(jīng)由運(yùn)些受體發(fā)揮其 作用。其中一種是多己胺。存在有關(guān)多己胺存在及其作為神經(jīng)遞質(zhì)的生理功能的證實(shí)發(fā)現(xiàn)。 多己胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的病癥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其包括例如精神分裂癥、躁郁癥、抑 郁癥、帕金森病、與藥物濫用有關(guān)的病癥。運(yùn)些病癥W及其它疾病可使用與多己胺受體相互 作用的藥物來治療。
[0003] 直到1990年，在藥理上明確界定了兩種多己胺受體亞型，稱為D1和D2受 體。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)第Ξ種亞型，即D3受體，其似乎可介導(dǎo)抗精神病藥和抗帕金森病藥 物的某些作用化C.Schwartz等人，"The Dopamine〇3Rec巧tor as a Target for Antipsychotics" in Novel Antipsychotic Drugs,比Y. Meltzer, ed. , Raven Press, New York1992,p.135-144;M. Dool巧等人，化y併 a打i/如7·/巧·1998, 12:495-514; J.N. Joyce, War曲a打?/巧6>拘公6>"。。6·2001, 90:231-59,"The Dopamine 〇3Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs")。其后，多己胺受體被分成兩個(gè)家族。一方面，存在由02、D3和D4受體構(gòu)成的D2 組，另一方面，存在由D1和D5受體構(gòu)成的D1組。
[0004] 盡管D1和D2受體廣泛地分布，但D3受體似乎W區(qū)位選擇性方式表達(dá)。因此，運(yùn) 些受體優(yōu)先存在于邊緣系統(tǒng)和中腦邊緣多己胺系統(tǒng)的投影區(qū)中，尤其是在伏隔核（nucleus accumbens)中，但是也存在于其它區(qū)域例如扁桃腺中。由于運(yùn)種相當(dāng)?shù)貐^(qū)域選擇性表達(dá)， D3受體被視為具有很少副作用的祀標(biāo)，并且假設(shè)在選擇性D3配體可具有已知抗精神病藥 物的性質(zhì)時(shí)，將不可能具有其多己胺D2受體-介導(dǎo)的神經(jīng)性副作用（P.Sokoloff等人， Arzneim,Forsch,/DrugRes,42(1):224(1992),"LocalizationandFunctionofthe D3DopamineRec邱tor";P.Sokoloff等人，vVafyre，347:146(1990)，"Molecular CloningandCharacterizationofaNovelDopamine民eceptor(D3)asaTargetfor Neuroleptics")D
[0005] 已建議選擇性多己胺D3受體配體用于治療帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、意 圖棄亂（無(wú)動(dòng)機(jī)）（參見J.N.Joyce,PharmacologyandTherapeutics90，2001， 231-259瓜Levant,CNSDrugs1999，12，391)、用于治療認(rèn)知功能障礙，特別地與精神 分裂癥或癡呆有關(guān)的認(rèn)知功能障礙（參見J.Laszy等人，Psychopharmacology，2005， 179，567-575)、用于治療與物質(zhì)濫用有關(guān)的棄亂，即用于治療藥物成瘤或藥物依賴（參 見J.N.Joyce,loc.cit.和C.A.Heidbreder,BrainResearchReviews49，2005， 77-105)、用于治療焦慮癥（參見Z.Rogoz等人，PolishJournalofPharmacology，2003， 55，449-454)、用于治療疼痛（參見Levant等人，Neurosci.Lett. 2001，303，9)、用于 治療腎功能障礙（參見B.Milh化auer,E.肺ster,G.Luippold,ActaF*hysiologica Scandinavica, 2000，168(1)，219-223)、用于治療進(jìn)食障礙（參見S.C.Benoit,J. A.Me如ade,D.J.Clegg,M.Xu,P.A.Rushing,S.C.Woods,R.J.Seeley,J. Randy,BehavioralNeuroscience, 2003, 117(1), 46-54)和用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，特 別是k3, 4-二徑基苯基丙氨酸化-DOPA)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙（LID)(參見化omiP.Visanji,SusanΗ.Fox,TomJohnston,GabrielaReyes,MarkJ.MilIan,Jonathan M.Brotchie,化urobiologyofDisease35 (2009), 184-192)。
[000引 WO2006/082456描述了環(huán)己基酷胺類，其為多己胺03、D2和甜TIA括抗劑。WO 2006/082456的化合物的環(huán)烷基基團(tuán)帶有亞烷基-N-贓嗦基基團(tuán)，其中其他氮帶有具有稠 合飽和碳環(huán)基的苯基。
[0007] 類似化合物還從W0 2007/148208已知，其中稠合碳二環(huán)基被未取代的或取代的 芳基或雜芳基替換并且其中酷基需要被取代。
[0008] 類似化合物還從US2009/143398已知，其中碳二環(huán)基被5, 6-二氯-2-氨基-4-喀 晚基替換。
[0009] 類似化合物還從W0 2011/161009和W0 2012/004206已知，其中碳二環(huán)基被具有 稠合雜環(huán)的5, 6-二取代的2-化晚基替換。
[0010] 通過連接物與帶有1-(4-喀晚基）-贓嗦基受體的贓嗦基連接的具有雜芳族環(huán)的 化合物先前已在W0 2004/080981、W02004/108706、W0 2005/118558、W0 2005/118571、W0 2006/015842和WO2009/056625中描述。化合物對(duì)于多己胺化受體具有高親和力，因此被 建議適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
[0011] 盡管已知一些現(xiàn)有技術(shù)的化合物對(duì)多己胺D3受體具有小于10nM的高親和力，但 仍持續(xù)需要與多己胺D3受體選擇性結(jié)合的化合物。特別地，持續(xù)需要具有下列特征之一的 化合物： i. 與多己胺D3受體選擇性結(jié)合，特別地相對(duì)于結(jié)合多己胺D2受體，腎上腺素能受體 如α-1或α-2受體或血清素類型受體如血清素能5HT1和5HT2受體； ii. 代謝穩(wěn)定性，特別地微粒體穩(wěn)定性，例如，在體外，在來自各個(gè)物種（例如，大鼠或 人類）的肝微粒體中在人類細(xì)胞如肝細(xì)胞中檢測(cè)的； iii. 不抑制或僅低抑制細(xì)胞色素P450 (CY巧酶：細(xì)胞色素P450 (CYP)為具有酶活性 (氧化酶）的血紅素蛋白的超家族的名稱。它們還對(duì)哺乳動(dòng)物生物體中的外來物質(zhì)如藥物 或異生物質(zhì)的降解（代謝）特別重要。人體中CYP類型和亞型的主要代表為：CYP1A2XYP 2C9、CYP2D6和CYP3A4。如果CYP3A4抑制劑（例如，葡萄抽汁、西咪替下、紅霉素）與通 過該酶系統(tǒng)降解的藥用物質(zhì)同時(shí)使用，因此競(jìng)爭(zhēng)酶上的相同結(jié)合位點(diǎn)，則其降解可被減慢， 因此給予的藥用物質(zhì)的效果和副作用可不期望地增強(qiáng)； iv. 在水中合適的溶解度（Wmg/ml計(jì)）； V.合適的藥代動(dòng)力學(xué)（本發(fā)明化合物在血漿中或在組織例如大腦中的濃度的時(shí)間進(jìn) 程）。藥代動(dòng)力學(xué)可由下列參數(shù)描述：半衰期、分布體積（W1 ·kg1計(jì)）、血漿清除率（W 1 ·h1 ·kg甘）、AUC(曲線下面積、濃度-時(shí)間曲線下面積（Wng·h· 1Η十）、口服生 物利用度（在口服給藥后的AUC和在靜脈內(nèi)給藥后的AUC的劑量歸一化比例）、所謂的大 腦-血漿比例（在大腦組織中的AUC和在血漿中的AUC的比例）； Vi.沒有或僅低阻滯hERG通道：阻滯hERG通道的化合物可導(dǎo)致QT間隔的延 長(zhǎng)，因此導(dǎo)致屯、率的嚴(yán)重素亂（例如所謂的"尖端扭轉(zhuǎn)型室性屯、動(dòng)過速（torsadede pointes)")。化合物阻滯hERG通道的潛力可通過在文獻(xiàn)（G.J.Diaz等人，Journalof PharmacologicalandToxicologicalMethods, 50(2004), 187-199)中描述的使用放射 性同位素標(biāo)記的多非利特的置換試驗(yàn)測(cè)定。該多非利特檢驗(yàn)中較小的IC50意指有效hERG 阻滯的較大可能性。此外，hERG通道的阻滯可通過已經(jīng)使用hERG通道轉(zhuǎn)染的細(xì)胞上的電生 理學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，通過所謂的全細(xì)胞膜片錯(cuò)（G.J.Diaz等人，Journalof化armacological andToxicologicalMethods, 50(2004), 187-199)進(jìn)行； vii. 大腦中的高游離部分，即，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物部分應(yīng)該低； viii. 低親脂性。
[001引發(fā)巧簡(jiǎn)沐 因此，本發(fā)明基于提供在低濃度下與多己胺D3受體選擇性結(jié)合的化合物的目標(biāo)。
[0013]化合物進(jìn)一步意圖顯示至少一種上述性質(zhì)i.至viii.，特別地關(guān)于多己胺D3受 體VS.多己胺D2受體的高選擇性、增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性，特別地微粒體穩(wěn)定性、細(xì)胞溶質(zhì)穩(wěn) 定性或肝細(xì)胞穩(wěn)定性、與肥RG受體的低親和力、細(xì)胞色素P450 (CY巧酶的低抑制、在水中合 適的溶解度和合適的藥代動(dòng)力學(xué)。
[0014] 該目標(biāo)和其他目標(biāo)通過下述通式I的化合物、其N-氧化物和藥物合適的鹽完成：
其中 m為1或2，η為1或2， Λ選自邸2、邸2邸2、CHFCHz和CF2邸2， Ri為含氧環(huán)狀基團(tuán)，選自氧雜環(huán)下烷基、氣代氧雜環(huán)下烷基、氧雜環(huán)戊烷基、氣代氧雜 環(huán)戊烷基、Cs-Ce環(huán)烷基，其攜帶一個(gè)或兩個(gè)選自0H,C1-C2-烷氧基、氣代C1-C2-烷氧基、和 幾基氧的含氧基團(tuán)，并且其可W另外攜帶1或2個(gè)選自氣、C1-C2-烷基和氣代C1-C2-烷基的 基團(tuán)； R2選自氨和氣， R3。選自氨和甲基， RSb選自氨和甲基， R4為支化C4-Ce烷基或支化氣代C4-Ce烷基，和 R5選自Ci-Ce烷基、氣代C1-C3烷基、C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基、氣代C1-C2-燒氧 基-Ci-C廣烷基、徑基-Ci-C廣烷基、氣代徑基-Ci-C廣烷基、氧雜環(huán)下烷基、氣代氧雜環(huán) 下烷基、氧雜環(huán)戊烷基、氣代氧雜環(huán)戊烷基、Cg-C日環(huán)烷基、氣代C3-C日環(huán)烷基、C3-C日環(huán)燒 基-C1-C4-烷基、氣代C3-C5環(huán)烷基-C 1-C4-烷基、C3-C5環(huán)烷氧基-C 1-C4-烷基和氣代C3-C5 環(huán)烷氧基-C1-C4-烷基，其中最后六個(gè)所述基團(tuán)組中的環(huán)烷基部分可W攜帶1或2個(gè)選自 美圣基、Q-Cz-烷氧基、氣代。-〇2-烷氧基、Q-Cz-烷基和氣代。-〇2-烷基的基團(tuán)，其中最后兩 個(gè)所述基團(tuán)中的環(huán)烷氧基部分可W攜帶1或2個(gè)選自徑基、C1-C2-烷氧基、氣代C1-C2-燒氧 基、C1-C2-烷基和氣代C1-C2-烷基的基團(tuán)。
[0015]因此，本發(fā)明設(shè)及通式I的化合物、式I的化合物的N-氧化物和藥物可接受的鹽、 式I的化合物的前藥和所述式I的化合物的N-氧化物和前藥的藥物可接受的鹽。本發(fā)明 特別地設(shè)及通式I的化合物并且設(shè)及它們的藥物可接受的鹽。
[0016]因此，本發(fā)明設(shè)及用作藥物的通式I的化合物、式I的化合物的N-氧化物和藥物 可接受的鹽、式I的化合物的前藥和所述式I的化合物的N-氧化物和前藥的藥物可接受的 ±h πττ. ο
[0017]本發(fā)明還設(shè)及通式I的化合物，式I的化合物的Ν-氧化物、藥物可接受的鹽，式I的化合物的前藥和所述式I的化合物的N-氧化物或前藥的藥物可接受的鹽，其用于治療對(duì) 于使用多己胺D3受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥，特別地來自選自可通過多己胺化受體調(diào) 節(jié)，特別地通過至少部分對(duì)抗多己胺D3受體治療的神經(jīng)和精神病癥的病癥。
[001引式I的化合物、它們的藥物可接受的鹽、它們的N-氧化物和它們的前藥W及所述N-氧化物或前藥的藥物可接受的鹽即使在低濃度下仍與多己胺化受體選擇性結(jié)合，并且特 別地為D3受體的至少部分括抗劑。
[0019]此外，它們特征在于關(guān)于結(jié)合多己胺D3受體相對(duì)于結(jié)合多己胺D2受體或腎上腺 素能或血清素能受體如α-1、α-2、5ΗΤ1和甜T2的高選擇性。此外，本發(fā)明的化合物可具 有上述提及的性質(zhì)ii.至viii.的一種或多種。
[0020]因此，式I的化合物、它們的藥物可接受的鹽、它們的N-氧化物、它們的前藥和所 述N-氧化物和前藥的藥物可接受的鹽特別適用于治療生物特別是人類生物中的病癥和疾 病狀態(tài)，其可通過多己胺D3受體的調(diào)節(jié)治療或控制。
[0021] 反應(yīng)于多己胺D3受體配體或激動(dòng)劑的影響的疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥和疾 病，特別地情感素亂、神經(jīng)質(zhì)素亂、應(yīng)激素亂和軀體型素亂和精神病，且特別是帕金森病、精 神分裂癥、重度抑郁癥（抑郁癥）、意圖素亂、躁郁癥、與物質(zhì)濫用（還稱為藥物濫用）有關(guān) 的病癥、進(jìn)食障礙、認(rèn)知功能障礙，特別地與精神分裂癥或癡呆有關(guān)的認(rèn)知功能障礙、焦慮 癥、具有或沒有活動(dòng)過度的注意力缺陷病癥、人格障礙和運(yùn)動(dòng)障礙，特別是L-D0PA誘導(dǎo)的 運(yùn)動(dòng)障礙化ID)。此外，D3-介導(dǎo)的疾病可包括腎功能素亂，即腎功能障礙，特別地由糖尿病 (di油etes)如糖尿?。╠i油etesmell;Uus)引起的腎功能素亂，還稱為糖尿病腎病。還可 能通過給予多己胺D3受體配體減輕疼痛。
[002引因此，本發(fā)明還設(shè)及式I的化合物、它們的N-氧化物、前藥和它們的藥物可接受的 鹽W及所述N-氧化物或前藥的藥物可接受的鹽在制備藥物，特別地適用于治療可通過多 己胺D3受體的調(diào)節(jié)治療的病癥或疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
[0023]本發(fā)明還設(shè)及藥物，特別地適用于治療可通過多己胺D3受體的調(diào)節(jié)且特別地通 過至少部分對(duì)抗多己胺D3受體治療的病癥或疾病狀態(tài)的藥物。所述藥物包含至少一種本 文描述的式I的化合物或所述化合物I的N-氧化物或前藥，或式I的化合物的藥物可接受 的鹽或式I的化合物的N-氧化物或前藥的藥物可接受的鹽。
[0024] 發(fā)巧詳沐 術(shù)語(yǔ)"式I的化合物"和"化合物I"用作同義詞。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"前藥"意指在體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物I的化合物。前藥的典型實(shí)例 在C. G. Wermuth(編車茸）：The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego,1996，第671-715頁(yè)中描述。運(yùn)些包括例如憐酸醋、氨基甲酸醋、氨基酸、 醋、酷胺、膚、脈等。在本情況下的合適的前藥可為例如那些具有0H基團(tuán)的化合物I的衍 生物，其中0H基團(tuán)形成醋連接，即其中0H基團(tuán)的氨原子被Ci-C廣烷基幾基基團(tuán)取代，例 如，被乙酷基、丙酷基、正丙基幾基、異丙基幾基、正下基幾基或叔下基幾基（新戊酷基） 取代，被苯甲酯基取代，或被衍生自氨基酸的酷基基團(tuán)取代，所述氨基酸例如，甘氨酸、丙 氨酸、絲氨酸、苯基丙氨酸等，其通過氨基酸的幾基與0H基團(tuán)的氧或氮連接。其他合適的 前藥為具有0H基團(tuán)的化合物I的烷基幾基氧基烷基碳酸醋，其中0H基團(tuán)的氨原子已被 式-C(=0) -0-CHRP-0-C(=0) -R。的基團(tuán)替換，其中RP和R。彼此獨(dú)立地為C1-C廣烷基。運(yùn)類 碳酸醋例如在J.Alexander,R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.Medicinal 化em.1988，31(2)，318-322中描述。然后，運(yùn)些基團(tuán)可在代謝條件下消除并且產(chǎn)生化合 物I。因此，所述前藥和它們的藥物可接受的鹽也是本發(fā)明的一部分。
[0026] 術(shù)語(yǔ)"藥物可接受的鹽"是指陽(yáng)離子或陰離子鹽化合物，其中抗衡離子衍生自藥物 可接受的無(wú)毒堿或酸，包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。
[0027] 當(dāng)式I的化合物或它的前藥，或N-氧化物為堿性時(shí)，鹽可由藥物可接受的無(wú)毒酸 制備，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。運(yùn)類酸包括乙酸、Ξ氣乙酸、苯橫酸、苯甲酸、精腦橫酸、巧樣酸、 乙橫酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氨漠酸、鹽酸、徑乙基橫酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃 酸、甲橫酸、粘酸、硝酸、雙徑糞酸、泛酸、憐酸、班巧酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯橫酸等。特別優(yōu) 選的是巧樣酸、氨漠酸、鹽酸、馬來酸、憐酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)當(dāng)理解，如本文使用 的，提及式I的化合物意思還包括藥物可接受的鹽。
[0028] 本發(fā)明的化合物可為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或其中富含兩種非對(duì)映異構(gòu)體之 一的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，或基本上非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物（非對(duì)映異構(gòu)體過量de〉 90%)形式?；衔飪?yōu)選為基本上非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物（非對(duì)映異構(gòu)體過量de〉90%) 的形式。此外，本發(fā)明的化合物I可為對(duì)映異構(gòu)體的混合物（例如外消旋體形式）、其中富 含兩種對(duì)映異構(gòu)體之一的對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或基本上為對(duì)映異構(gòu)體純的化合物（對(duì)映 異構(gòu)體過量ee〉90%)形式。優(yōu)選使用對(duì)映異構(gòu)體純或非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物。
[0029] 此外，本發(fā)明設(shè)及本文定義的化合物，其中式I中描述的一個(gè)或多個(gè)原子被穩(wěn)定 的同位素（例如，氨被気、12c被"c、i4n被i5n、i6〇被1?)或被不穩(wěn)定的同位素（例如，12c被 iic、i6〇被15〇、叩被啤）替換，優(yōu)選被穩(wěn)定的同位素替換，或關(guān)于所述同位素富集超過天然水 平。當(dāng)然，本發(fā)明的化合物包含比該天然存在的更多的各個(gè)同位素，因此無(wú)論如何存在于化 合物I中。
[0030] 固體形式的式I的化合物和它們的鹽可W多于一種晶體結(jié)構(gòu)（多晶型）形式存 在，并且還可為水合物或其他溶劑化物形式。本發(fā)明包括化合物I或其鹽W及任何水合物 或其他溶劑化物的任何多晶型物。
[0031] 在本說明書的上下文中，除非另外規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"烷基"、"氣代烷基"、"烷氧基"、"氣 代烷氧基"和由其衍生的基團(tuán)如"徑基烷基"、"烷氧基烷基"、"氣代徑基烷基"和"氣代燒氧 基烷基"代表各個(gè)基團(tuán)的組。非環(huán)基團(tuán)"烷基"、"烷氧基"、"氣代烷氧基"、"徑基烷基"、"燒 氧基烷基"、"氣代徑基烷基"和"氣代烷氧基烷基"的組分別通常包括無(wú)支化和支化"烷基"、 "烷氧基"、"氣代烷氧基"、"徑基烷基"、"烷氧基烷基"、"氣代徑基烷基"和"氣代烷氧基燒 基"。
[0032] 前綴片-Cm-表示控單元中的碳的相應(yīng)數(shù)量。除非另外規(guī)定，氣代取代基通常具有 1、2、3、4、5、6或7個(gè)氣原子。
[0033] 含義的實(shí)例為： 例如在烷氧基、烷氧基烷基和徑基烷基中的烷基和烷基基團(tuán)：具有一個(gè)或多個(gè)C原子， 例如，1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的飽和、直鏈或支化控基團(tuán)。C1-C3-烷基的實(shí)例為甲基、乙 基、正丙基和1-甲基乙基。
[0034] 支化C4-Ce烷基為具有4、5或6個(gè)碳原子的支化烷基基團(tuán)。支化C4-Ce-烷基的實(shí) 例為1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基（=叔下基）、1-甲基下基、2-甲基下基、 3-甲基下基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊 基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基下基、1,2-二甲基下基、1,3-二甲 基下基、2, 2-二甲基下基、2, 3-二甲基下基、3, 3-二甲基下基、1-乙基下基、2-乙基下基、 1，1，2-Ξ甲基丙基、1，2, 2-Ξ甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
[0035] 例如氣代烷氧基、氣代烷氧基烷基和氣代徑基烷基中的氣代烷基和烷基部分： 具有一個(gè)或多個(gè)C原子，例如，1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，特別地1或2個(gè)碳原子的飽和、 直鏈或支化控基團(tuán)，其中控基團(tuán)的至少一個(gè)氨原子被氣原子替換，實(shí)例包括氣甲基、二氣 甲基、Ξ氣甲基、2-氣乙基、2, 2-二氣乙基、2, 2,2-Ξ氣乙基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基、 1，1，2, 2-四氣乙基、五氣乙基等。
[003引支化氣代C4-Ce烷基為上述定義的具有4、5或6個(gè)碳原子的支化烷基基團(tuán)，其中支 化烷基基團(tuán)的至少一個(gè)氨原子被氣原子替換，實(shí)例包括1-(氣甲基）乙基、1-(二氣甲基） 乙基、1-(Ξ氣甲基）乙基、1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙基、屯氣-2-丙基、1-(氣甲基）-1-丙 基、1-(二氣甲基）-1-丙基、1-(Ξ氣甲基）-1-丙基、2-(氣甲基）-2-丙基、2-(二氣甲 基）-2-丙基和2- (Ξ氣甲基）-2-丙基。
[0037] 烷氧基為甲氧基和乙氧基。
[0038]Ci-C廠烷氧基-Ci-C廠烷基為甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基 乙基、1-乙氧基乙基和2-甲氧基乙基。
[0039] 烷氧基烷基：上述提及的烷氧基烷基并且還例女曰 2-(甲氧基）丙基、2-(乙氧基）丙基、3-(甲氧基）丙基、3-(乙氧基）丙基、2-(甲氧基）下 基、2-(乙氧基）下基、3-(甲氧基）下基、3-(乙氧基）下基、4-(甲氧基）下基和4-(乙氧 基）下基。
[0040] 徑基烷基：通常具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)氨原子被0H基團(tuán)替 換。其實(shí)例為徑基甲基、1-徑基乙基、2-徑基乙基、1-徑基丙基、2-徑基丙基、1-甲基-1-徑 基乙基、1-甲基-2-徑基乙基、3-徑基丙基、2-徑基下基、3-徑基下基、4-徑基下基、1-甲 基-2-徑基丙基、1，1-二甲基-2-徑基乙基、1-甲基-1-徑基丙基等。
[0041] 氣代烷氧基為上述烷氧基基團(tuán)，其中運(yùn)些基團(tuán)的氨原子被氣原子部分或完全替 換，即例如氣代Ci-C廠烷氧基、如氣甲氧基、二氣甲氧基、Ξ氣甲氧基、2-氣乙氧基、2, 2-二 氣乙氧基、2, 2, 2-Ξ氣乙氧基、1，1，2, 2-四氣乙氧基和五氣乙氧基。
[0042] 氣代烷氧基烷基為上述烷氧基烷基基團(tuán)，其中烷氧基部分和/或烷基部分的氨原 子被氣原子部分或完全替換，即例如氣代C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-如氣甲氧基甲基、 二氣甲氧基甲基、Ξ氣甲氧基甲基、2-氣乙氧基甲基、2,2-二氣乙氧基甲基、2,