用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法
【專利說明】用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）脈瞎的 新方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于合成實(shí)驗(yàn)性藥物1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）贓嗦 (沃替西?。╒ortioxetine))的新的和有利的方法，該實(shí)驗(yàn)性藥物處于研發(fā)過程中，用于治 療抑郁癥和焦慮。
[0002]發(fā)巧背景
[0003] 沃替西汀作為W0 2003/029232A1中的實(shí)施例le被公開且被描述為按照與實(shí) 施例1類似的方式制備。用于制備實(shí)施例1的方法包括使用固相聚苯乙締支持物制備 1-(2-((2-(Ξ氣甲基）苯基）硫代）苯基）贓嗦，然后使用可見光照射解配合，并且通過制 備型LC-MS和離子交換色譜法純化。制備沃替西汀的總收率被描述為17%。
[0004] 用于制備沃替西汀的幾種可選的鈕催化的方法描述在W0 2007/144005Α1的實(shí)施 例17-25中。運(yùn)些方法描述由2,4-二甲基苯硫酪和2-漠艦苯（或1,2-二漠苯）原料、通 過1-(2-漠-苯基硫烷基）-2,4-二甲基-苯中間體制備沃替西汀。運(yùn)些方法各自包括使 用鈕催化劑和麟配體。
[0005]沃替西汀的制備還由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Qiem. (2011)，第54卷， 3206-3221中。其中，在第一步中，由Boc-贓嗦和2-漠艦苯在鈕催化的偶合反應(yīng)中制備 4-(2-漠苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋中間體。然后使4-(2-漠苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋 與2,4-二甲基苯硫酪再在鈕催化劑和麟配體的存在下反應(yīng)，得到Boc-保護(hù)的沃替西汀。在 最終的步驟中，使用鹽酸使沃替西汀脫保護(hù)，得到鹽酸沃替西汀。
[0006] 上述方法各自存在缺陷。W0 2003/029232中所述的方法收率低且不適合于對于 大規(guī)模生產(chǎn)沃替西汀，而W0 2007/144005A1中和由Bang-Andersen等人所述的方法需要 使用昂貴的原料、鈕催化劑和麟配體。此外，鈕的毒性是眾所周知的，Liu等人Toxicityof Palladium,ToxicologyLetters, 4 (1979) 469-473,且有關(guān)金屬催化劑殘留的規(guī)范的歐洲 醫(yī)藥管理指導(dǎo)原則巧uropeanMedicinesAgency'sGuideline)對暴露于來源于藥物物質(zhì) 的鈕殘留的鈕的每日允許量做出了明確的限定，WWW,ema.europa.eu〇因此，期望避免在合 成沃替西汀過程中使用鈕催化劑和需要從最終藥物產(chǎn)品中除去鈕殘留所需的隨后的純化 步驟。
[0007] 發(fā)巧概沐
[0008] 本發(fā)明提供新的中間體化合物及其鹽，及其在用于生產(chǎn)沃替西汀的新的合成方法 中的用途。運(yùn)種新方法提供高收率的沃替西汀，既不使用鈕催化劑和麟配體，也不使用昂貴 的原料。此外，W晶體形式提供新的中間體化合物，從而改善了沃替西汀終產(chǎn)品的可加工 性、制備和純度。
[0009] 發(fā)巧詳沐
[0010] 本發(fā)明的實(shí)施方案和實(shí)施例如下所述。
[0011] 實(shí)施方案1:用于制備式（VIII)的化合物或其鹽的方法，
[0012]
[0013] (VIII)
[0014] 其中Q表示SO或S〇2,且Z表示氨或保護(hù)基，該方法包含：使式（VII)的化合物或 其鹽，
[0015]
[0016] (VII)
[0017] 其中LG表示離去基， 陽01引與式狂I)的化合物或其鹽反應(yīng)，
[0019]
[0020] 狂I)
[0021] 得到式（VIII)的化合物或其鹽。 W22] 實(shí)施方案2:根據(jù)實(shí)施方案1的方法，其中LG表示F、C1或化。
[0023] 實(shí)施方案3 :根據(jù)實(shí)施方案1或2的方法，其中Z表示氨、Ξ苯甲基、甲橫酷基、 對-甲苯橫酷基或叔下基氧基幾基。
[0024] 實(shí)施方案4 :根據(jù)實(shí)施方案1-3任一項(xiàng)的方法，其中Z表示氨。 陽025] 實(shí)施方案5 :根據(jù)實(shí)施方案1-3任一項(xiàng)的方法，其中Z表示叔下基氧基幾基。
[00%] 實(shí)施方案6:根據(jù)實(shí)施方案1-5任一項(xiàng)的方法，在適合的堿和適合的溶劑的存在下 進(jìn)行。
[0027] 實(shí)施方案7 :根據(jù)實(shí)施方案6的方法，其中所述堿選自K2CO3或Cs2CO3。
[0028] 實(shí)施方案8:根據(jù)實(shí)施方案6或7的方法，其中所述溶劑是極性溶劑。
[0029] 實(shí)施方案9 :根據(jù)實(shí)施方案6-8任一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑是無質(zhì)子溶劑。
[0030] 實(shí)施方案10 :根據(jù)實(shí)施方案9的方法，其中所述溶劑選自DMS0和DMF。
[0031] 實(shí)施方案11 :根據(jù)實(shí)施方案6-10任一項(xiàng)的方法，在50-150°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
[0032] 實(shí)施方案12 :根據(jù)實(shí)施方案6-10任一項(xiàng)的方法，其中該方法在90-110°C的反應(yīng)溫 度下進(jìn)行。
[0033] 實(shí)施方案13 :根據(jù)實(shí)施方案1-12任一項(xiàng)的方法，該方法包含還原式（VIII)的化 合物或其鹽的另外的步驟，得到式（I訝的化合物或其鹽，
[0034]
[0035] (IX)。
[0036] 實(shí)施方案14 :根據(jù)實(shí)施方案13的方法，其中Q表示S0,且所述還原劑是Lawesson 試劑或Mg。
[0037] 實(shí)施方案15 :根據(jù)實(shí)施方案14的方法，其中所述還原劑是在THF中的Lawesson試 劑，且該反應(yīng)在20-30°C的溫度下進(jìn)行。
[0038] 實(shí)施方案16 :根據(jù)實(shí)施方案14的方法，其中所述還原劑是在MeOH中的Mg，且該反 應(yīng)在20-30°C的溫度下進(jìn)行。
[0039] 實(shí)施方案17 :根據(jù)實(shí)施方案13的方法，其中Q表示S〇2,且所述還原劑是DIBAL-H。 W40] 實(shí)施方案18 :根據(jù)實(shí)施方案17的方法，其中所述還原劑是在甲苯中的DIBAkH，且 該反應(yīng)在20-30°C的溫度下進(jìn)行。
[0041] 實(shí)施方案19 :根據(jù)實(shí)施方案13-18任一項(xiàng)的方法，其中Z表示式（I訝的化合物中 的保護(hù)基，該方法包含使式（I訝的化合物脫保護(hù)并且將式（I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其 氨漠酸鹽的另外的步驟。
[0042] 實(shí)施方案20:根據(jù)實(shí)施方案13-18任一項(xiàng)的方法，其中Z表示式（I訝的化合物中 的氨，該方法包含將式（I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成氨漠酸鹽的另外的步驟。
[0043] 實(shí)施方案21:用于制備式（I訝的化合物或其鹽的方法，
[0044]
[0045] (IX)
[0046] 其中Z表示氨或保護(hù)基，該方法包含下列步驟：
[0047] ω使式（νπ)的化合物或其鹽，
[0048]
[0049] (VII)
[0050] 其中Q表示SO或S〇2,且LG表示離去基，
[0051] 與式狂I)的化合物或其鹽反應(yīng)，
[0052]
[0053]狂I)
[0054] 得到式（VIII)的化合物或其鹽， 陽化引
[0056] (VIII)；
[0057] (ii)還原式（VIII)的化合物或其鹽，得到式（I訝的化合物或其鹽；且任選地
[005引 （iiia)當(dāng)Z表示式（I訝的化合物中的保護(hù)基時(shí)，使式（I訝的化合物脫保護(hù)，并且 將式（I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其氨漠酸鹽；或
[0059] (iiib)當(dāng)Z表示式（I訝的化合物中的氨時(shí)，將式（I訝的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其 氨漠酸鹽。
[0060] 實(shí)施方案22:根據(jù)實(shí)施方案21的方法，其中：
[0061] LG表示F、C1或化；
[00創(chuàng)步驟α)在適合的堿和適合的溶劑的存在下進(jìn)行；且
[0063] Q表示S0,且在步驟（ii)中，所述還原劑選自Lawesson試劑或Mg，或Q表示S化， 且在步驟（ii)中，所述還原劑是DIBAkH。 陽064] 實(shí)施方案23 :根據(jù)實(shí)施方案22的方法，其中： 柳65] 在步驟ω中，所述堿選自K2CO3或Cs2CO3,所述溶劑是選自DMS0和DMF的無質(zhì)子 溶劑，且該反應(yīng)在50-150°C的溫度下進(jìn)行；且
[0066]Q表示S0,且在步驟（U)中，所述還原劑是在THF中的Lawesson試劑，且所述還 原在20-30°C的溫度下進(jìn)行； 陽067] Q表示S0,且在步驟扣）中，所述還原劑是在MeOH中的Mg，且所述還原在20-30°C 的溫度下進(jìn)行；或 W側(cè) Q表示S〇2,且在步驟（U)中，所述還原劑是在甲苯中的DIBAkH，且該反應(yīng)在 20-30°C的溫度下進(jìn)行。
[0069] 實(shí)施方案24 :用于制備沃替西汀或其鹽的方法，該方法包含使（2,4-二甲基苯基） (2-氣苯基）硫燒或其鹽與贓嗦或其鹽反應(yīng)。
[0070] 實(shí)施方案25 :根據(jù)實(shí)施方案24的方法，在適合的堿和適合的溶劑的存在下進(jìn)行。 陽0川實(shí)施方案26 :根據(jù)實(shí)施方案25的方法，其中所述堿選自K2CO3、CS2CO3、K3PO4、N址、 1,8-二氮雜雙環(huán)^---7-締或1，1，3, 3-四甲基脈。 陽〇7引實(shí)施方案27 :根據(jù)實(shí)施方案25或26的方法，其中所述溶劑是極性溶劑。
[0073] 實(shí)施方案28 :根據(jù)實(shí)施方案25-27任一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑是無質(zhì)子溶劑。 陽074] 實(shí)施方案29 :根據(jù)實(shí)施方案28的方法，其中所述溶劑選自DMS0和DMF。 陽0巧]實(shí)施方案30 :根據(jù)實(shí)施方案25-29任一項(xiàng)的方法，在100-160°C的反應(yīng)溫度下進(jìn) 行。
[0076] 實(shí)施方案31:根據(jù)實(shí)施方案25-29任一項(xiàng)的方法，其中該方法在130-150°C的反應(yīng) 溫度下進(jìn)行。
[0077] 實(shí)施方案32 :根據(jù)實(shí)施方案24-31任一項(xiàng)的方法，該方法包含將沃替西汀或其鹽 轉(zhuǎn)化成其氨漠酸鹽的另外的步驟。
[0078] 實(shí)施方案33:式（VII)的化合物或其鹽，
[0079]
[0080] (VII) W川其中
[0082] Q表示S、S0 或S〇2;且 陽〇8引 LG表示離去基。 W84] 實(shí)施方案34 :根據(jù)實(shí)施方案33的化合物，其中Q表示SO或S〇2。 陽0財(cái)實(shí)施方案35 :根據(jù)實(shí)施方案33或34的化合物，其中LG表示F、C1或化。
[0086] 實(shí)施方案36:根據(jù)實(shí)施方案33的化合物，其選自：
[0087](2，4-二甲基苯基）（2-氣苯基）硫燒； 陽〇8引 （2-氯苯基）（2,4-一甲基苯基）硫燒；
[0089] 1-((2-氣苯基）亞橫酷基）-2,4-二甲基苯；
[0090] 1-((2-氯苯基）亞橫酷基）-2,4-二甲基苯；
[0091]1-((2-氣苯基）橫酷基）-2,4-二甲基苯； W92] 1-((2-氯苯基）橫酷基）-2,4-二甲基苯； 陽〇9引及其鹽。
[0094]實(shí)施方案37 :式（VIII)的化合物或其鹽， 陽0巧]
[0096] (VIII)
[0097] 其中
[0098] Q表示SO,且Z表示保護(hù)基；或
[0099]Q表示S化，且Z表示氨或