制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體設及一種制備達比加群醋中間體縮合物的雜質的 草酸鹽的方法。
【背景技術】
[0002] 達比加群醋（商品名為Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司于2008年4月在德國 和英國率先上市，達比加群醋是一種直接凝血酶抑制劑。
[0003]US8399678B2提供了達比加群醋的制備方法，在制備達比加群醋中間體縮合物 ω時，由氯甲酸正己醋（ΙΠ)和對氨基苯甲脈（IV)反應，得到化合物I。反應方程式如 下：
[0004]
[0005] 在該反應中，有大量的未知雜質1生成，因此，為了質量研究W及技術進步，制備 純度較高的未知雜質1并確證其結構是很有必要的。

【發(fā)明內容】

[0006] 針對現有技術的不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備達比加群醋中間體縮合物的 雜質的草酸鹽的方法，HPLC含量大于98%，利于達比加群醋的雜質研究，并推動合成達比 加群醋的技術進步。
[0007] 本發(fā)明所述的制備達比加群醋中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，對氨基苯甲 脈二鹽酸鹽與氯甲酸正己醋反應，再用草酸二水合物成鹽得到產品。
[000引本發(fā)明所述的制備達比加群醋中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，優(yōu)選包括W下步驟：
[0009] (1)將氯甲酸正己醋（III)、二氯甲燒、氨氧化鋼、水加入反應瓶，加對氨基苯甲脈 二鹽酸鹽（IV)固體，反應；
[0010] (2)反應完畢后加水，攬拌靜置，分去水層；有機層蒸去二氯甲燒得粘稠固體；
[0011] (3)向粘稠固體中加丙酬，加熱溶解，加草酸二水合物，降溫析晶，過濾，干燥得達 比加群醋中間體縮合物的雜質的草酸鹽（Ila)。
[0012] 本發(fā)明經過分離和結構分析，確認上述未知雜質1即化合物II，化合物II及其草 酸鹽化合物Ila的結構如下：
[0013]
[0014] 本發(fā)明反應方程式如下：
[0015]
[001引 其中：
[0017] 氯甲酸正己醋與對氨基苯甲脈二鹽酸鹽的摩爾比0. 1 :0. 045-0. 055。
[0018] 氯甲酸正己醋、二氯甲燒、氨氧化鋼、水的投料比為0. 1:100-105:0. 18-0. 22:30-3 5,其中氯甲酸正己醋和氨氧化鋼Wmol計，二氯甲燒和水Wml計。
[0019] 步驟（1)中加對氨基苯甲脈二鹽酸鹽固體為：在18-22Γ下分次加對氨基苯甲脈 二鹽酸鹽固體，1小時加完。
[0020] 步驟（1)中反應時間為3. 5-4. 5小時。
[0021] 作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的制備達比加群醋中間體縮合物的雜質的草酸鹽 的方法，包括W下步驟：將0.Imol氯甲酸正己醋、100-105ml二氯甲燒、0. 18-0. 22mol氨氧 化鋼、30-35ml水加入反應瓶，在18-22°C下分15~20次加0. 045-0. 055mol對氨基苯甲脈 二鹽酸鹽固體，1小時加完，在10~30°C反應3. 5-4. 5小時；反應完畢后加100-105ml水，攬 拌后靜置，分去水層；加水l〇〇-l〇5ml再洗涂一次，將有機層蒸去二氯甲燒得粘稠固體；向 粘稠固體中加45-55ml丙酬，加熱溶解，加0. 045-0. 55mol草酸二水合物，降溫析晶，過濾， 用丙酬洗涂，干燥得達比加群醋中間體縮合物的雜質的草酸鹽。
[0022] 本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0023] (1)采用本發(fā)明所述的制備方法制備得到的達比加群醋中間體縮合物的雜質的草 酸鹽（Ila)HPLC含量大于98%，產率達到46. 5%W上。
[0024] (2)化合物II及其草酸鹽Ila尚未見文獻報道，本發(fā)明合成了其草酸鹽Ila，利于 達比加群醋的雜質研究，并推動合成達比加群醋的技術進步。
【具體實施方式】
[00巧]下面結合實施例對本發(fā)明做進一步說明。
[0026] 實施例1
[0027] 將16. 4g(0.1 moU氯甲酸正己醋（III)、100ml二氯甲燒、8.Og氨氧化鋼 (0. 2mol)、32ml水加入反應瓶，在20°C下分20次加10. 5g(0. 05mol)對氨基苯甲脈二鹽 酸鹽（IV)固體，1小時加完，加完反應4小時。反應完畢后加100ml 7jC，攬拌幾分鐘后靜 置，分去水層，加水100ml再洗涂一次，有機層蒸去二氯甲燒得粘稠固體（II)。向粘稠固 體中加50ml丙酬，加熱溶解，加6.30g(0. 05mol)草酸二水合物，降溫析晶，過濾，用丙酬 洗涂，干燥得縮合物的雜質的草酸鹽（Ila)HPLC含量為98. 92%，產率為47. 89%。iHNMR: δ :〇. 88 (S，2H)，1. 34 (t，12H)，1. 62 (S，4H)，4. 06 (d，4H)，7. 56 (d，2H)，7. 90 (d，2H)，9. 38 (S， 1H)，9. 98(s，1H);"CNMR:5 14. 35，5 14. 37，5 22. 50(2C)，5 25. 49，5 25. 62，5 28. 85， 5 28. 89，5 31.37，5 31.44，5 64. 97，5 65. 16，5 117. 64(20，5 126. 99，5 129. 40 (2C)， 5 143. 60, 5 153. 93, 5 162. 65 (2C)，5 162. 93，5 166. 11。
[002引 實施例2
[002引 將0.Imol氯甲酸正己醋、105ml二氯甲燒、0. 22mol氨氧化鋼、35ml水加入反應瓶， 在22°C下分18次加0. 055mol對氨基苯甲脈二鹽酸鹽固體，1小時加完，加完反應4. 5小時； 反應完畢后加105ml水，攬拌后靜置，分去水層；加水100ml再洗涂一次，將有機層蒸去二氯 甲燒得粘稠固體；向粘稠固體中加55ml丙酬，加熱溶解，加0. 55mol草酸二水合物，降溫析 晶，過濾，用丙酬洗涂，干燥達比加群醋中間體縮合物的雜質的草酸鹽（Ila)。
[0030]HPLC含量為 98. 09%，產率為 46. 88%。
[00引]實施例3
[003引將0.Imol氯甲酸正己醋、102ml二氯甲燒、0. 18mol氨氧化鋼、30ml水加入反應瓶， 在18°C下分15次加0. 045mol對氨基苯甲脈二鹽酸鹽固體，1小時加完，加完反應3. 5小時； 反應完畢后加100ml水，攬拌后靜置，分去水層；加水105ml再洗涂一次，將有機層蒸去二氯 甲燒得粘稠固體；向粘稠固體中加45ml丙酬，加熱溶解，加0. 045mol草酸二水合物，降溫析 晶，過濾，用丙酬洗涂，干燥達比加群醋中間體縮合物的雜質的草酸鹽（Ila)。
[0033]HPLC含量為 98. 50%，產率為 47. 34%。
【主權項】
1. 一種制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，其特征在于：對氨基苯 甲脒二鹽酸鹽與氯甲酸正己酯反應，再用草酸二水合物成鹽得到產品。2. 根據權利要求1所述的制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，其特 征在于：包括以下步驟： (1) 將氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氫氧化鈉、水加入反應瓶，加對氨基苯甲脒二鹽酸鹽固 體，反應； (2) 反應完畢后加水，攪拌靜置，分去水層；有機層蒸去二氯甲烷得粘稠固體； (3) 向粘稠固體中加丙酮，加熱溶解，加草酸二水合物，降溫析晶，過濾，干燥得達比加 群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽。3. 根據權利要求2所述的制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，其特 征在于：氯甲酸正己酯與對氨基苯甲脒二鹽酸鹽的摩爾比0. 1 :〇. 045-0. 055。4.根據權利要求2所述的制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸 鹽的方法，其特征在于：氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氫氧化鈉、水的投料比為 0. 1:100-105:0. 18-0. 22:30-35,其中氯甲酸正己酯和氫氧化鈉以mol計，二氯甲烷和水以 ml計。5. 根據權利要求2所述的制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，其特 征在于：步驟（1)中加對氨基苯甲脒二鹽酸鹽固體為：在18-22Γ下分次加對氨基苯甲脒二 鹽酸鹽固體，1小時加完。6. 根據權利要求2所述的制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，其特 征在于：步驟（1)中反應時間為3. 5-4. 5小時。7. 根據權利要求2所述的制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法，其特 征在于：將0.lmol氯甲酸正己酯、100-105ml二氯甲烷、0. 18-0. 22mol氫氧化鈉、30-35ml 水加入反應瓶，在18-22°C下分15~20次加0. 045-0. 055mol對氨基苯甲脒二鹽酸鹽固體， 1小時加完，在10~30°C反應3. 5-4. 5小時；反應完畢后加100-105ml7K，攪拌后靜置，分 去水層；加水100-105ml再洗滌一次，將有機層蒸去二氯甲烷得粘稠固體；向粘稠固體中加 45-55ml丙酮，加熱溶解，加0. 045-0. 55mol草酸二水合物，降溫析晶，過濾，用丙酮洗滌，干 燥得達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種制備達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽的方法。將氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氫氧化鈉、水加入反應瓶，加對氨基苯甲脒二鹽酸鹽固體，反應；反應完畢后加水，攪拌靜置，分去水層；有機層蒸去二氯甲烷得粘稠固體；向粘稠固體中加丙酮，加熱溶解，加草酸二水合物，降溫析晶，過濾，干燥得達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽。采用本發(fā)明所述的制備方法制備得到的達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽(IIa)HPLC含量大于98％；合成達比加群酯中間體縮合物的雜質的草酸鹽利于達比加群酯的雜質研究，并推動合成達比加群酯的技術進步。
【IPC分類】C07C55/06, C07C51/41, C07C269/06, C07C271/64
【公開號】CN105348148
【申請?zhí)枴緾N201510862480
【發(fā)明人】翟吉勝, 鄭忠輝, 于磊, 竇國華, 翟光新
【申請人】山東新華制藥股份有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年11月30日