一種頭孢菌素中間體gcle的氯化工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種頭抱菌素中間體GCLE的 氯化工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] GCLE，化學名稱為7-苯乙酷胺基-3-氯甲基頭抱燒酸對甲氧基節(jié)醋，是合成頭抱 菌素的重要中間體。通過GCLE可化合成幾十種頭抱產(chǎn)品，特別是第Ξ代、四代頭抱產(chǎn)品。且 WGCLE為中間體生產(chǎn)頭抱菌素，產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)工藝簡單、成本低，所W國內(nèi)外都在大力 開展G化E的開發(fā)、生產(chǎn)及改進工作。
[0003] 目前，生產(chǎn)GCLE的方法主要分為兩大類：擴環(huán)前面代法和擴環(huán)后面代法，目前W 擴環(huán)前面代法使用最為廣泛。該法W青霉素G鐘鹽為起始原料，依次經(jīng)醋化、氧化、開環(huán)、轉(zhuǎn) 化、氯代和環(huán)合六步操作制備得到GCLE。其中，氯化反應(yīng)是制約GCLE合成收率的關(guān)鍵所在， 它的轉(zhuǎn)化率直接影響其合成的GCLE收率。在氯化反應(yīng)步驟中采用不同的氯化方法，如電解 氯化法或化學氯化法，目前主要采用的是化學氯化法。授權(quán)公告號CN102344459B的中國 專利公開了一種頭抱中間體GCLE的制備方法，是將反應(yīng)物4-苯橫酷基硫代-3-苯乙酷胺 基-1-[1-(4-甲氧基節(jié)氧基）幾基-2-甲基-2-丙締基]氮雜環(huán)下-2-酬用有機溶媒稀釋 后，加入有機堿作為縛酸-環(huán)合試劑，通入氯氣進行氯代-環(huán)合一步反應(yīng)得到GCLE。在氯化 過程中可W選用不同的氯化溶媒如氯苯、1,2-烷氧基乙燒、二氧六環(huán)、四氨巧喃、二甲基亞 諷、二氯甲燒、Ξ氯甲燒、甲基化咯燒酬、醋酸乙醋、醋酸甲醋、水及其混合液等。盡管在該專 利中已給出氯化工藝中所用的有機溶媒，但尚未就有機溶媒配比對氯化工藝的影響作出相 關(guān)說明。
[0004] 本廠在制備頭抱菌素中間體GCLE的氯化工藝過程中，發(fā)現(xiàn)有機溶媒配比對GCLE 的產(chǎn)品質(zhì)量和收率有著極為重要的影響，于是我們對其進行細化分析，找出適當?shù)墓に嚳?制點。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽〇化]本發(fā)明要解決的是GCLE生產(chǎn)過程中的氯化工藝原料殘留較多，收率較低的技術(shù) 問題，提供一種頭抱菌素中間體GCLE的氯化工藝，從而達到提高反應(yīng)收率的目的。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案為一種頭抱菌素中間體GCLE的氯化工藝，包括將反應(yīng)物氮雜 下酬亞橫酸中間體（1)用適當?shù)挠袡C溶媒稀釋后，W氯氣為氯化試劑，進行氯化反應(yīng)，得到 氯化產(chǎn)物（2)，其特征在于，所述有機溶媒采用二氧六環(huán)和甲苯混合溶媒，二氧六環(huán)與甲苯 的體積比為65~90% :35~10%，具體反應(yīng)式如（I)所示：
[0007]
陽00引進一步，所述二氧六環(huán)與甲苯的體積比優(yōu)選為75~88% :25~12%。
[0009] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明通過改變反應(yīng)溶劑配比來提高原料轉(zhuǎn)化率，促進 反應(yīng)進行，減少原料殘留，從而達到提高反應(yīng)收率的目的。
【具體實施方式】
[0010] 在反應(yīng)過程中，通過觀察液相跟蹤監(jiān)測的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)運兩種溶劑配比不同時，反應(yīng) 轉(zhuǎn)化率也相應(yīng)改變。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】做出簡要說明。
[0011] 實施例一
[0012] 本氯化反應(yīng)的有機溶媒二氧六環(huán)和甲苯的原有體積比為65% :35%，反應(yīng)結(jié)束后 產(chǎn)物組成情況如表1所示：
[0013] 表1二氧六環(huán)和甲苯的體積比為65% :35%時的反應(yīng)產(chǎn)物液相追蹤數(shù)據(jù)
[0014]
陽〇1引實施例二
[0016] 將氯化反應(yīng)的有機溶媒二氧六環(huán)和甲苯體積比進行調(diào)整，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物組成情 況見表2 :
[0017] 表2采用不同體積比的二氧六環(huán)和甲苯的反應(yīng)產(chǎn)物液相追蹤數(shù)據(jù)
[0018]
[0019] 由實施例一可知，二氧六環(huán)和甲苯的體積比為65% :35%時，氯化轉(zhuǎn)化率均較低， 基本上不超過85%，且反應(yīng)產(chǎn)物中存在著較高的開橫物殘留量。
[0020] 當二氧六環(huán)和甲苯的體積比大于88% :12%時，在0~2°C反應(yīng)溫度下，二氧六環(huán) 和甲苯混合溶媒易產(chǎn)生固態(tài)現(xiàn)象，不利于反應(yīng)，故二氧六環(huán)和甲苯的體積比應(yīng)小于88% : 12%。
[0021] 由實施例二所提供的數(shù)據(jù)可W看出，隨著二氧六環(huán)和甲苯的體積比的增大，氯化 轉(zhuǎn)化率逐漸增大，多氯雜質(zhì)量、開橫物殘留量逐漸降低，當二氧六環(huán)和甲苯的體積比大于 85 %: 15 %并小于88 %: 12 %時，氯化轉(zhuǎn)化率可達90 %W上，說明在此有機溶媒配比范圍內(nèi)， 氯化反應(yīng)更充分。 陽0巧 實施例S
[0023] 將氯化反應(yīng)的有機溶媒二氧六環(huán)和甲苯的體積比調(diào)整為86% :14%，反應(yīng)結(jié)束后 產(chǎn)物組成情況如表3所示：
[0024] 表3二氧六環(huán)和甲苯的體積比為86% :14%時的反應(yīng)產(chǎn)物液相追蹤數(shù)據(jù) 陽0巧]
[0026] 由實施例Ξ數(shù)據(jù)可知，有機溶媒二氧六環(huán)和甲苯的體積比為86% :14%時，氯化轉(zhuǎn) 化率基本上都在91 %W上，開橫物殘留量基本在0. 15%W下，多氯雜質(zhì)量也處于較低的水 平。結(jié)合實施例一、實施例二和實施例Ξ綜合考慮，有機溶媒二氧六環(huán)和甲苯的體積比為 86% :14%最為合理，既避免了原料的浪費，又能使反應(yīng)收率達到較高的水平。
[0027] W上對本發(fā)明的一個實施例進行了詳細說明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實施 例，不能被認為用于限定本發(fā)明的實施范圍。凡依本發(fā)明申請范圍所作的均等變化與改進 等，均應(yīng)仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢菌素中間體GCLE的氯化工藝，將反應(yīng)物氮雜丁酮亞磺酸中間體（1)用適 當?shù)挠袡C溶媒稀釋后，以氯氣為氯化試劑，進行氯化反應(yīng)，得到氯化產(chǎn)物（2)，其特征在于， 所述有機溶媒采用二氧六環(huán)和甲苯混合溶媒，二氧六環(huán)與甲苯的體積比為65~90%:35~ 10%，該氯化反應(yīng)具體反應(yīng)式如（I)所示：
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種頭孢菌素中間體GCLE的氯化工藝，包括將反應(yīng)物氮雜丁酮亞磺酸中間體用適當?shù)挠袡C溶媒稀釋后，以氯氣為氯化試劑，進行氯化反應(yīng)，得到氯化產(chǎn)物，其特征在于，所述有機溶媒采用二氧六環(huán)和甲苯混合溶媒，二氧六環(huán)與甲苯的體積比為65～90％：35～10％；本發(fā)明的有益效果：通過改變反應(yīng)溶劑配比來提高原料轉(zhuǎn)化率，促進反應(yīng)進行，減少原料殘留，從而達到提高反應(yīng)收率的目的。
【IPC分類】C07D205/095
【公開號】CN105348166
【申請?zhí)枴緾N201510942873
【發(fā)明人】王笑玉, 李靜, 趙洪霞, 魏晨曦
【申請人】天津醫(yī)藥集團津康制藥有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年12月14日