連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設及合成硝苯地平的方法，尤其設及一種連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝苯地平為一種巧離子阻滯劑或慢通道阻滯劑，可W阻滯巧離子經(jīng)過屯、肌或平滑 肌細胞膜面的通道而進入細胞內(nèi)，由此引起周身血管，包括冠狀動脈（正常供血區(qū)或缺血 區(qū)）的血管張力減低而擴張，因而可W降低血壓，增加冠狀動脈供血；并能抑制自發(fā)或麥角 新堿所引起的冠狀動脈疫李。另一方面硝苯地平能抑制屯、肌收縮，使屯、肌作工減低，耗氧量 減少，緩解屯、絞痛，可用于治療各種類型高血壓病及腎性高血壓，對頑固性、重度高血壓及 伴屯、力衰竭的高血壓患者也有較好療效。由于能降低后負荷，對頑固性充血性屯、力衰竭亦 有良好療效，宜于長期服用。它也適用于防治屯、絞痛，包括冠狀動脈疫李所致的屯、絞痛和變 異型屯、絞痛、冠狀動脈阻塞所致的典型屯、絞痛或勞力性屯、絞痛。由于其對呼吸功能無不良 影響，故適用于患有呼吸道阻塞性疾病的屯、絞痛患者，其療效優(yōu)于β受體阻滯劑[1-3]。
[0003] 文獻報道的合成方法是W2-硝基苯甲醒、乙酷乙酸甲醋和氮源為原料，在常規(guī)反 應器中進行Ξ組分反應合成硝苯地平[4]，可使用催化劑催化、微波合成等方法為加快反應 速度和提高收率，但反應不完全并伴有化晚衍生物副產(chǎn)物生成[5]，導致反應收率低，不適 合放大和連續(xù)化合成。
[0004] 使用連續(xù)化微通道反應器（微反應器，Microreactor/Microfluidicreactor) 進行化學反應（微流控反應或微連續(xù)流反應，Microfluidicreaction/Microcontinuous flowreaction)已成為一項新興的反應技術(shù)并成功地用于合成多種有機化合物[6,7]。連 續(xù)流微反應裝置由微累、微儲液器、連接微管、微混合器、微反應器組成，其主要特征是容納 流體的有效結(jié)構(gòu)（包括通道、反應室和其它的功能部件）至少在一個維度上為微米級尺 度，與常規(guī)化學反應器相比，顯著增大了流體環(huán)境的面積-體積比例，導致微流控系統(tǒng)中產(chǎn) 生一系列與物體表面有關(guān)的、決定其特殊性能的特有效應，如層流效應、表面張力及毛細效 應、快速熱傳導效應和擴散效應等。因此，利用微流控技術(shù)可W強化傳質(zhì)和傳熱效應等影響 有機合成反應的因素，并可通過設計通道改變底物的流型和混合程序，調(diào)控反應進行的方 向和程度，提高反應的選擇性、速度和操作安全性，適合放大和連續(xù)化合成。因此，我們開發(fā) 了連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平的新方法。 陽00引參考文獻：
[1] (a)胡冬梅，二氨化晚類巧括抗劑研究的新進展中國醫(yī)療前沿2010, 5, 12.化）萬斯 斯二氨化晚類巧通道阻滯劑的研究進展中國實用醫(yī)藥2010, 5, 223.
[2]KlusaV. ,Drugs化1:. , 1995, 20, 135.
[3]Bosse;rtF. ,etal.Angew.Qiem. ,Int.Ed.Engl. 1981, 20, 762.
[4] (a)LoevB.，etal.J.Org.Chem. 1965, 30, 1914.化）何敬宇，賈鵬飛，劉斯捷， 等硝苯地平的微波合成研究.精細與專用化學品2013,21,21. (C)化adUkarB.M.，et al.Tetr址e化onLett. ,1995, 36, 8083. (d)李世發(fā)，倪鐘，賈立森，等.硝苯地平的制備方 法CN1421434A2003-06-04.
[5]XiaJ.J. ,etal.Synthesis2005, 14,2379.
[6] (a)Malet-SanzL.,etal.J.Med.Qiem. 2012, 55, 4062. 〇3)WilesC,etal.Qiem. Commun. 2011,47, 6512. (c)We即arJ.,etal.化em.Commun. 2011,47, 4583. (d)化rtman R.L. ,etal.Angew.Chem. ,Int.Ed. 2011, 50, 7502. (e)GeyerK. ,etal.Synlett 2009, 2382. (f)HartmanR.L.,etal.LabChip2009,9, 2495. (g^ukuyamaT.,et al.Synlett2008, 151.
[7] (a)L6evesqueF. ,etal.Angew.Qiem. ,Int.Ed. 2012, 51, 1706. (b)LeducA.B. ,et al.Org.ProcessRes.Dev. 2012, 16, 1082. (c)化gakiA. ,Qiem.Commun. 2011, 47, 1110. (d) bfanM.,etal.Org.Lett. 2011, 13, 984. (e)ZhangY.,etal.Org.Lett. 2011, 13, 280. (f)KelyC.B.,etal.Org.ProcessRes.Dev. 2011,15, 717. (g)No到T.,etal.Org. Lett. 2011, 13, 5180.化）McMullenJ.P. ,etal.Angew.Qiem. ,Int.Ed. 2010, 49, 7076. (i)0，E5;rienM.,etal.Org.Lett. 2010, 12, 1596. (j)WangN.,etal.Angew.Qiem.,Int. Ed. 2009, 48, 4744. (k)冊bnerS. ,etal.Org.ProcessRes.Dev. 2009, 13, 952.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平 的方法。
[0007] 連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平的方法的步驟如下： 1) 將含有1~2M2-硝基苯甲醒和1~2M乙酷乙酸甲醋的乙醇溶液通過連接管W 流速5-50ul/min注入微混合器中，同時，將20-30wt%醋酸錠水溶液通過相同直徑連接管 W相同流速注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，微管反應器油浴溫度為l〇〇°C~ 120°C，在反應器出口處用冷卻的容器收集含有硝苯地平粗產(chǎn)物的溶液，析出硝苯地平固 體； 2) 過濾收集硝苯地平固體，用95%乙醇重結(jié)晶，析出硝苯地平固體，經(jīng)過濾、洗涂、干 燥得到硝苯地平，硝苯地平的分子結(jié)構(gòu)式為：
所述的微管反應器的微管直徑為0. 5mm，管長為1~3m。
[0008] 本發(fā)明在連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平，通過強化原料混合和縮合反應條件， 加快反應速度，無需催化劑催化，減少了化晚衍生物副產(chǎn)物的生成，簡化純化操作，提高了 硝苯地平的收率，適合放大和連續(xù)化合成。
【附圖說明】
[0009] 圖1是連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平的方法流程示意圖。
【具體實施方式】
[0010] 連續(xù)流微反應器中合成硝苯地平的方法的步驟如下： 1) 將含有1~2M2-硝基苯甲醒和1~2M乙酷乙酸甲醋的乙醇溶液通過連接管W 流速5-50ul/min注入微混合器中，同時，將20-30wt%醋酸錠水溶液通過相同直徑連接管 W相同流速注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，微管反應器油浴溫度為l〇〇°C~ 120°C，在反應器出口處用冷卻的容器收集含有硝苯地平粗產(chǎn)物的溶液，析出硝苯地平固 體； 2)過濾收集硝苯地平固體，用95%乙醇重結(jié)晶，析出硝苯地平固體，經(jīng)過濾、洗涂、干 燥得到硝苯地平，硝苯地平的分子結(jié)構(gòu)式為：
所述的微管反應器的微管直徑為0. 5mm，管長為1~3m。
[0011] W下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的內(nèi)容。下述實施例中，醋酸錠 水溶液后括號中所示的百分比均為質(zhì)量百分比。 實施例1硝苯地平的微流控的合成 lOmmol的2-硝基苯甲醒和lOmmol乙酷乙酸甲醋的10ml乙醇溶液通過連接管W加1/min流速注入微混合器中，同時，10ml醋酸錠水溶液（20% )通過相同直徑連接管W相同流 速注入微混合器中混合后，進入直徑為0. 5mm、管長為Im的微管反應器反應，微管反應器油 浴溫度為l〇〇°C，在反應器出口處用冷卻的容器收集硝苯地平粗產(chǎn)物的溶液，析出硝苯地平 固體，過濾收集硝苯地平固體粗產(chǎn)物，用95%乙醇重結(jié)晶得2. 52g，烙點171-173Γ，收率為 73%。
[0012] 電NMR(CDC1,ppm) :δ2. 20(S, 6H)，3. 68(S, 6H)，4. 62(S,1H)