一種hiv-1整合酶抑制劑化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及7-取代基-2-(取代節(jié)氨基）-6, 7-二氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬 化合物，其中間體、制備方法及作為HIV-1整合酶抑制劑的應(yīng)用，屬于HIV-1整合酶抑制劑
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病是一種由人免疫缺陷病毒HIV-1感染引起、逐步摧毀人體免疫系統(tǒng)的重大 傳染性疾病。2014年，全球新感染HIV-1人數(shù)約200萬，與艾滋病相關(guān)疾病引起的死亡人數(shù) 約120萬。截至2015年5月，中國存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人約53.8萬。由于 HIV-1在人體中潛伏期長，同時流動人口數(shù)量大，HIV-1感染的潛在威脅在增加。
[0003] 雖然醫(yī)學的進步使人類對于艾滋病的治療具有很多的手段，但艾滋病目前仍被認 為是尚未解決的醫(yī)學難題。目前臨床上常用的HAART法（高效抗病毒療法），即聯(lián)合使用逆 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，可有效降低血漿病毒載量，延長感染者的無癥狀期。整合酶 是HIV-1復制過程中的關(guān)鍵酶，其功能是將病毒cDNA整合到宿主細胞的DNA中，由于人體 中沒有該酶的同源蛋白，因此，整合酶是設(shè)計高效、低毒抗HIV-1藥物的理想祀標，整合酶 抑制劑研究已成為抗艾滋病藥物研究的重要方向。
[0004] 通過調(diào)研大量文獻發(fā)現(xiàn)鏈轉(zhuǎn)移整合酶抑制劑的結(jié)構(gòu)的共同特征是骨架中含有能 夠馨合Mg2+的二酬酸或者類似二酬酸的結(jié)構(gòu)單元，該結(jié)構(gòu)單元可W連接在母核上，也可 W成為構(gòu)成母核的一部分。將二酬酸的生物等排片段附著在1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬 母核上，然后對母核周圍進行修飾，W期得到具有生物活性的7-取代基-2-(取代節(jié)氨 基）-6, 7-二氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬化合物。
[0005] 本發(fā)明所設(shè)及的作為HIV-1整合酶抑制劑的7-取代基-2-(取代節(jié)氨基）-6, 7-二 氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬類化合物，作為HIV-1整合酶抑制劑，從未被報道過。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供7-取代基-2-(取代節(jié)氨基）-6,7-二氨-1,7-二氮雜 糞-8巧H)-酬化合物，其中間體、制備方法及作為HIV整合酶抑制劑的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了式（I)表示的7-取代基-2-(取代節(jié)氨基）-6,7-二氨-1,7-二氮 雜糞-8巧H)-酬化合物，
[0008]
[0009] 其中，Ri表示氨、氣或甲氧基，位于苯環(huán)上兩個鄰位取代基的任一位置；R2表示氨、 氣、氯、甲基或甲氧基，位于兩個間位取代基的任一位置；R3表示氨、面素、甲基、甲氧基或甲 橫酷基，位于對位取代基位置；R4表示徑基或氨。
[0010] 式（I)化合物選自如下的一種或幾種：
[0011]
[0012] 本發(fā)明化合物均具有對HIV-1整合酶抑制作用，其中大部分化合物的抑制效果顯 著。
[001引本發(fā)明所提供的7-取代基-2-(取代節(jié)氨基）-6, 7-二氨-1，7-二氮雜 糞-8巧H)-酬化合物的制備方法，包括W下步驟：
[0014] (a)將3-徑基化晚甲酸甲醋和Ξ乙胺溶解在二氯甲燒溶液中，滴加Ξ氣乙酸酢， 室溫過夜，柱層析得到式（III)表示的3-Ξ氣乙酸醋化晚甲酸甲醋，其中優(yōu)選Ξ乙胺、Ξ氣 乙酸酢和3-徑基化晚甲酸甲醋的物質(zhì)的量之比為3:2:1。
[0015]
[0016] 化）將式（111)化合物和巧113口.皿。4、？(12(化曰)3和無水氯化裡溶解在二氧六環(huán)溶 劑中，在氣氣氛圍中加入BuOCH=邸2和切2醒6,加熱（如80°C)過夜，柱層析得到式（IV) 表示的3-(2-下基乙締酸）化晚甲酸甲醋，其中優(yōu)選無水氯化裡、tBusP.皿F4、Pd2(dba)3、 BuOCH=邸2、切zNMe和式（HI)化合物的物質(zhì)的量之比為2:0. 03:0. 03:2:1. 1:1。
[0017]
[001引（C)式（IV)化合物溶解在四氨巧喃溶劑中，加入濃鹽酸室溫攬拌2小時，再加入鹽 酸節(jié)徑胺，室溫攬拌過夜，用無水乙酸溶解，加入氯基棚氨化鋼，室溫攬拌1小時，柱層析得 到式（V)表示的7-節(jié)氧-6, 7-二氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬，其中優(yōu)選濃鹽酸、鹽酸節(jié) 徑胺、氯基棚氨化鋼和式（IV)化合物的物質(zhì)的量之比為5:1. 5:2:1。
[0019]
[0020] (d)將式（V)化合物和mCPBA的二氯甲燒溶液作用，室溫攬拌過夜，柱層析得到式 (VI)表示的7-(節(jié)氧）-8-酬-5,6, 7,8-四氨-1，7-二氮雜糞-1-氧化物，其中優(yōu)選mCPBA 和式（V)化合物物質(zhì)的量之比為5.88:1。
[0021]
[0022] (e)將式（VI)化合物和各種取代節(jié)胺的二氯甲燒溶液作用，室溫攬拌半小時，加 入對甲苯橫酷氯室溫攬拌過夜，制備HPLC提純，得到式（II)表示的7-節(jié)氧-2-(取代節(jié)氨 基）-6,7-二氨-1,7-二氮雜糞-8巧H)-酬化合物，其中優(yōu)選（VI)化合物、各種取代節(jié)胺和 對甲苯橫酷氯的物質(zhì)的量之比為1: (1~2) : (2. 5~3)。
[0023]
[0024]其中，Ri表示氨、氣或甲氧基，位于苯環(huán)上兩個鄰位取代基的任一位置；R2表示氨、 氣、氯、甲基或甲氧基，位于兩個間位取代基的任一位置；R3表示氨、面素、甲基、甲氧基或甲 橫酷基；位于對位取代基位置；Ri表示氨、氣或甲氧基，位于鄰位取代基；R2表示氨、氣、氯、 甲基或甲氧基，位于間位取代基；R3表示氨、面素、甲基、甲氧基或甲橫酷基，位于對位取代 基。
[00幼 訊將式（Π)化合物溶于乙酸中，加入皿r作用，加熱（如80°C)過夜，制備HPLC提純，得到式（I)表示的7-取代基-2-(取代節(jié)氨基）-6, 7-二氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬 化合物，優(yōu)選（II)化合物和皿r的物質(zhì)的量只比為1:1~2。
[0026]
[0027]式（I)中Ri表示氨、氣或甲氧基，R2表示氨、氣、氯、甲基或甲氧基，R3表示氨、面 素、甲基、甲氧基或甲橫酷基，R4表示徑基或氨。
[002引上述步驟（e)中化合物、各種取代節(jié)胺和對甲苯橫酷氯物質(zhì)的量比優(yōu)選為 1:1:2. 5 ~3。
[002引上述步驟訊中式（Π)化合物和皿r物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:1。
[0030]本發(fā)明化合物合成的化學反應(yīng)式為：
[0031]
[0034] 。
[0035] 其中，（i)Tf2〇,TEA,DCM,rt(U)Pd2(dba)3,tBusP.冊尸4,LiCl,n-BuOCH= 邸2,DIPEA,dioxane, 80°C(iii)THF,con.肥1，d(iv)&i〇-NH2,rt(v)NaBH3CN,AcOH,rt(vi) DCM,mCPBA,rt(vii)TsCl,DCM,rt(viii)HOAc,皿r, 80°C
[0036] 本發(fā)明方法使用工業(yè)上普通的試劑和常規(guī)的生產(chǎn)條件，反應(yīng)條件溫和。
[0037] 本發(fā)明采用MGI法測試本發(fā)明化合物對HIV-1整合酶抑制活性。
【具體實施方式】
[0038] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，但本發(fā)明并不限于W下實施例。
[0039] 實施例1
[0040] (a) 3-Ξ氣乙酸醋化晚甲酸甲醋的合成
[0041]
[004引室溫下將化合物3-徑基化晚甲酸甲醋（12. 7g，SOmmol)溶解于100血二氯甲燒 中，加入Ξ乙胺（24. 24g, 240mmol)，冰浴條件下滴加入Ξ氣乙酸?。?5g,leOmmol)，緩慢回 復室溫過夜。加入50mL水，分液，脫溶，快速柱層析，石油酸：乙酸乙醋=10:1，得到目標化 合物2。
[004引純品為黃色油狀產(chǎn)物，收率70. 1%。LCMS: [M+田+ = 286. 0。
[0044] 化)3-(2-下基乙締酸）化晚甲酸甲醋的合成
[0045]
[004引室溫下將化合物2 (8. 56g，30mmol)溶解于50血二氯六環(huán)中，加入巧u3P. 皿F4 化 26g, 0. 9mmol)，無水氯化裡化 55g, 60mmol)，Pdz(clba)3(0. 82g, 0. 9mmol)，抽換氣置 換氣氣氛圍，加入BuOCH=邸2化g，eOmmol)，切2NMe(6. 45g，33mmol)，加熱80°C過夜。過濾， 脫溶，快速柱層析，石油酸：乙酸乙醋=10:1，得到目標化合物3。
[0047] 純品為黃色油狀產(chǎn)物，收率70%，LCMS: [M+田+ = 236. 1。
[0048] (c)3-乙醒化晚甲酸甲醋、3-(2-節(jié)氧乙締胺）化晚甲酸甲醋、7-節(jié)氧-6, 7-二 氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬的合成
[0049]
[0050] 室溫下將化合物3化60mg，2.8mmol)溶解于10血四氨巧喃中，加入濃鹽 酸（ImU14mmol)，室溫攬拌2小時，得到化合物4粗品溶液，然后加入鹽酸節(jié)徑胺 化70mg，4. 2mmol)，室溫攬拌過夜，加入30血二氯甲燒稀釋，用飽和碳酸氨鋼洗，分液， 有機相旋干，得到化合物5粗品，然后加入lOmL無水乙酸溶解，加入氯基棚氨化鋼 (352mg，5.6mmol)，室溫攬拌1小時，脫溶，快速柱層析，二氯甲燒：甲醇=20: 1，得到目標化 合物6。
[005。 純品為黃色油狀產(chǎn)物，收率70%，LCMS: [M+田+ = 255. 1。
[0052] (d) 7-(節(jié)氧）-8-酬-5, 6, 7, 8-四氨-1，7-二氮雜糞-1-氧化物的合成
[0053]
[0054] 室溫下將化合物6(430mg，1. 7mmol)溶解于10血二氯甲燒中，加入 mCPBA(1. 72g，lOmmol)，室溫攬拌過夜，用飽和碳酸氨鋼洗，分液，脫溶，快速柱層析，二氯甲 燒：甲醇=20:1，得到目標化合物7。
[00巧]收率 40%，LCMS: [M+田+二 271. 1
[0056] (e) 7-(節(jié)氧）-2- (4-對氣節(jié)胺）-6, 7-二氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬的合成
[0057]
[005引室溫下將化合7 (270mg，Immol)溶解于10血二氯甲燒中，加入對氣節(jié)胺 (164mg, 1. 5eq)，室溫攬拌半小時，加入對甲苯橫酷氯（317mg, 1. 67mmol)，室溫攬拌過夜，用 飽和碳酸氨鋼洗，分液，脫溶，制備HPLC提純產(chǎn)物，得到目標化合物A1。
[0059] 收率 39 %，LCMS: [M+田 += 378. 2.
[0060] (f) 2- (4-對氣節(jié)胺）-7-(徑基）一6, 7-二氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬的合成
[0061]
[006引 將化合物AU93mg，0. 25mmol)溶解于5血乙酸中，加入3血氨漠酸，加熱80°C過 夜，脫溶，制備HPLC提純產(chǎn)物，得到目標化合物B1。
[0063] 白色粉末，收率37%。
[0064] iHNMR(300MHz，DMS0) 5 7.86(d，J= 8.7Hz，lH)，7.54 - 7.25 (m，2H)，7.22- 7. 02 (m, 3H), 4. 72-4. 55 (m, 2H), 4. 06-3. 85 (m, 2H), 3. 20-3. 02 (m, 2H).
[0065] MS(APCI)m/z[M+H]"= 288. 2.
[006引 實施例2
[0067] (a) 3-Ξ氣乙酸醋化晚甲酸甲醋的合成
[006引 同實施例1
[006引 化)3-(2-下基乙締酸）化晚甲酸甲醋的合成
[0070] 同實施例1
[0071] (c)3-乙醒化晚甲酸甲醋、3-(2-節(jié)氧乙締胺）化晚甲酸甲醋、7-節(jié)氧-6, 7-二 氨-1，7-二氮雜糞-8巧H)-酬的合成 [007引 同實施例1
[0073] (d) 7-(節(jié)氧）-8-酬-5, 6, 7, 8-四氨-1，7-二氮雜糞-1-氧化物的合成
[0074] 同實施例1
[00巧](e) 7-(節(jié)氧）-2-化4-二氯節(jié)胺）-6, 7-二氨-1, 7-二氮雜糞-8巧H)-酬的合成
[0076]
[0077] 室溫下將化合物7(270mg,Immol)溶解于10血二氯甲燒中，加入對甲苯橫酷氯 (190mg，Immol)，室溫攬拌