一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明醫(yī)藥，具體地，涉及一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 枸櫞酸托法替布的化合物專利W02001/042246,于2000. 10. 23申請(qǐng)，其中公布的 合成路線如下：
[0003]化合物專利W02001/042246,申請(qǐng)日期：2000. 10. 23
[0004]
[0005] 枸櫞酸托法替布合成路線
[0006] 該化合物專利路線，工藝穩(wěn)定，原料易得，試劑價(jià)格也便宜。但是起始原料-1的合 成（第一步的反應(yīng)）時(shí)間較長(zhǎng)，而且收率低。因此，需要尋找一種收率高且適合工業(yè)化生產(chǎn) 的枸櫞酸托法替布新型合成工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝。本發(fā)明 的合成工藝簡(jiǎn)化了操作，提高了最終產(chǎn)品的收率，是適合工業(yè)化生產(chǎn)的枸櫞酸托法替布的 新型合成工藝。
[0008] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：
[0009] -種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝，包括以下步驟：
[0010]
[0011] 步驟1、將以下原料：起始原料-1、10%鈀碳、無(wú)水甲醇和甲酸銨在反應(yīng)容器中混 合，反應(yīng)得到中間體-1 ;所述起始原料-1為N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基-1-芐基-3-哌 啶基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺。
[0012] 步驟2、將所述步驟1制備得到的所述中間體-1溶于無(wú)水乙醇中，加入起始原 料-2,在20~50°C的反應(yīng)溫度下反應(yīng)；反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)純化得到中間體-2粗品； 所述中間體-2粗品經(jīng)過(guò)精制得到中間體_2精制品；所述起始原料-2為氰基乙酸N-羥基 丁二酰亞胺酯；
[0013] 步驟3、將所述步驟2所述中間體-2精制品用無(wú)水乙醇加熱回流溶清，滴加枸櫞酸 水溶液，在50~90°C下繼續(xù)反應(yīng)；然后緩慢降溫至20~45°C，攪拌析晶；過(guò)濾晶體，用乙醇 洗滌，40~60°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法替布粗品。
[0014] 進(jìn)一步的，所述步驟1中，所述4種原料按照一定的順序加入。進(jìn)一步的，所述步 驟1中，將起始原料-1和10 %鈀碳加入反應(yīng)容器中，再加入無(wú)水甲醇攪拌分散，再加入甲酸 銨；混合；升溫至回流，經(jīng)過(guò)一段反應(yīng)時(shí)間后反應(yīng)得到中間體-1。進(jìn)一步的，所述步驟1所 述反應(yīng)時(shí)間為1~24小時(shí)。進(jìn)一步的，所述步驟1所述反應(yīng)時(shí)間為1~10小時(shí)。進(jìn)一步 的，所述步驟1所述反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)。更進(jìn)一步的，所述步驟1所述反應(yīng)時(shí)間為1、2、 3、4、或者5小時(shí)。
[0015] 進(jìn)一步的，所述步驟1中，所述原料按照一定投料比加入。進(jìn)一步的，所述起始原 料-1 :所述10%鈀碳的投料質(zhì)量比為1:0. 1~0. 5 ;所述起始原料-1 :所述甲酸銨的投料 摩爾比為1 :1~5。
[0016] 進(jìn)一步的，所述起始原料-1 :所述10%鈀碳的投料質(zhì)量比為1:0. 1~0. 3 ;所述起 始原料-1 :所述甲酸銨的投料摩爾比為1 :1。
[0017] 進(jìn)一步的，所述起始原料-1 :所述10%鈀碳的投料質(zhì)量比為1:0. 3~0. 5;所述起 始原料-1 :所述甲酸銨的投料摩爾比為1 :1。
[0018] 進(jìn)一步的，所述起始原料-1 :所述10%鈀碳的投料質(zhì)量比為1:0. 3 ;所述起始原 料-1 :所述甲酸銨的投料摩爾比為1 :4。
[0019] 進(jìn)一步地，所述步驟2中，反應(yīng)溫度為20~30 °C、30~40 °C或者40~50 °C。
[0020]進(jìn)一步地，所述步驟2中，反應(yīng)溫度為20~30°C，具體可以為20~25°C或者25~ 30°C。具體地，所述步驟2中，所述反應(yīng)溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇
[0021] 進(jìn)一步地，所述步驟2中，反應(yīng)溫度為30~40°C，具體可以為20~25°C或者25~ 30°C。具體地，所述步驟2中，所述反應(yīng)溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇
[0022]進(jìn)一步地，所述步驟2中，反應(yīng)溫度為40~50°C，具體可以為20~25°C或者25~ 30°C。具體地，所述步驟2中，所述反應(yīng)溫度可以為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇
[0023] 進(jìn)一步地，所述步驟2中，所述中間體-1:起始原料-2的投料摩爾比為1 :1~ 1. 3。進(jìn)一步地，所述中間體-1 :起始原料-2的投料摩爾比為1 :1~1. 2。進(jìn)一步地，所述 中間體-1 :起始原料-2的投料摩爾比為1 :1~1. 1。
[0024] 進(jìn)一步地，所述步驟2中，所述純化的具體步驟為：將所述步驟2中反應(yīng)后的反應(yīng) 液減壓濃縮至無(wú)溶劑蒸出，殘留物用二氯甲烷溶解，依次用氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗 滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥再經(jīng)減壓濃縮得泡沫狀固體，即為中間體-2粗品。
[0025] 進(jìn)一步地，所述步驟2中，所述中間體-2粗品的精制步驟為：將中間體-2粗品溶 于二氯甲烷中，取柱層析硅膠裝柱，將樣品濕法上樣之硅膠柱上，靜置；用乙酸乙酯洗脫， TLC檢測(cè)；收集洗出液，濃縮得中間體-2精制品。
[0026] 進(jìn)一步地，所述步驟2中，所述中間體-2粗品的精制步驟中，所述中間體-2:柱層 析硅膠的質(zhì)量比為1 :5~15。進(jìn)一步地，所述中間體-2粗品的精制步驟中，所述中間體-2 : 柱層析硅膠的質(zhì)量比為1 :5~10。進(jìn)一步地，所述中間體-2粗品的精制步驟中，所述中間 體-2 :柱層析硅膠的質(zhì)量比為1 :5。
[0027] 進(jìn)一步地，所述步驟2中，所述中間體-2粗品經(jīng)過(guò)精制后得到的所述中間體-2精 制品中的所述中間體-2的純度為90%~98%。
[0028] 進(jìn)一步地，所述步驟3中，所述滴加的枸櫞酸水溶液中枸櫞酸濃度為0. 3~0. 5g/ ml。進(jìn)一步地，所述滴加的枸橡酸水溶液中枸橡酸濃度為0. 3~0. 4g/ml。進(jìn)一步地，所述 滴加的枸櫞酸水溶液中枸櫞酸濃度為〇. 4~0. 5g/ml。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明一種枸櫞酸托法替布的新型合成工藝還包括步驟4,將 所述步驟3制備得到的枸櫞酸托法替布粗品用溶劑加熱至50~90°C溶清，繼續(xù)在50~ 90°C下攪拌1~10小時(shí)；然后緩慢降溫至25~50°C，攪拌析晶6~24小時(shí)；過(guò)濾晶體，用 乙醇洗滌，40~60°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法替布成品。所述步驟4所述溶劑為由 乙醇、異丙醇或正丁醇所形成的質(zhì)量濃度為30~49%的水溶液中的至少一種。進(jìn)一步的， 所述步驟4所述溶劑為由乙醇、異丙醇或正丁醇所形成的質(zhì)量濃度為30~35%的水溶液中 的至少一種。進(jìn)一步的，所述步驟4所述溶劑為由乙醇、異丙醇或正丁醇所形成的質(zhì)量濃度 為35~40%的水溶液中的至少一種。進(jìn)一步的，所述步驟4所述溶劑為由乙醇、異丙醇或 正丁醇所形成的質(zhì)量濃度為40~49%的水溶液中的至少一種。
[0030]進(jìn)一步的，所述步驟4所述溶劑為由乙醇形成的質(zhì)量濃度為30 %、31 %、32 %、 33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%A0%A1%A2%A3%A4：%A5%A6%A7%, 48%、或者49 %的水溶液。
[0031] 進(jìn)一步的，所述步驟4所述溶劑為由異丙醇所形成的質(zhì)量濃度為30%、31%、 32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41 %、42%、43%、44%、45%、46%、 47 %、48 %、或者49 %的水溶液。
[0032] 進(jìn)一步的，所述步驟4所述溶劑為正丁醇所形成的質(zhì)量濃度為30%、31%、32%、 33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%A0%A1%A2%A3%A4：%A5%A6%A7%, 48%、或者49 %的水溶液。
[0033] 進(jìn)一步的，所述步驟4為，將所述步驟3制備得到的枸櫞酸托法替布粗品用溶劑加 熱至85~90°C溶清，繼續(xù)在85~90°C下攪拌1~10小時(shí)；然后緩慢降溫至25~35°C， 攪拌析晶6~24小時(shí)；過(guò)濾晶體，用乙醇洗滌，25~35°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法 替布成品。
[0034] 進(jìn)一步的，所述步驟4為，將所述步驟3制備得到的枸櫞酸托法替布粗品用溶劑加 熱至80~90°C溶清，繼續(xù)在80~90°C下攪拌1~10小時(shí)；然后緩慢降溫至36~50°C， 攪拌析晶6~24小時(shí)；過(guò)濾晶體，用乙醇洗滌，36~50°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法 替布成品。
[0035] 進(jìn)一步的，所述步驟4為，將所述步驟3制備得到的枸櫞酸托法替布粗品用溶劑加 熱至70~79°C溶清，繼續(xù)在70~79°C下攪拌1~10小時(shí)；然后緩慢降溫至25~35°C， 攪拌析晶6~24小時(shí)；過(guò)濾晶體，用乙醇洗滌，25~35°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法 替布成品。
[0036] 進(jìn)一步的，所述步驟4為，將所述步驟3制備得到的枸櫞酸托法替布粗品用溶劑加 熱至60~69°C溶清，繼續(xù)在60~69°C下攪拌1~10小時(shí)；然后緩慢降溫至25~35°C， 攪拌析晶6~24小時(shí)；過(guò)濾晶體，用乙醇洗滌，25~35°C下減壓干燥得白色的枸櫞酸托法 替布成品。
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