一類新型NMOFs(PMIL-101(Fe))藥物載體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類具有腫瘤靶向作用的新型卟啉修飾NM0Fs(PMIL-101(Fe))藥物 載體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著金屬-有機(jī)骨架（Metal-organicframeworks，MOFs)材料的研究進(jìn)展，納米 級(jí)MOFs(NMOFs)材料展現(xiàn)出了許多優(yōu)異的適合作為藥物載體的性能，包括：由于具有適于 包封藥物的高孔表面積和大孔徑而具有較高的載藥量；由于金屬與配體間相對(duì)不穩(wěn)定的配 位鍵而具有的生物可降解性；通過(guò)修飾手段可使其攜帶多種功能基團(tuán)；開放的金屬位點(diǎn)或 配體上開放的路易斯酸或堿位點(diǎn)使其與藥物分子間有更強(qiáng)的相互作用、并可對(duì)藥物進(jìn)行可 控釋放等，一些功能性MOFs材料具有優(yōu)異成像性能，可被檢測(cè)手段實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，是一種有潛 力的靶向傳輸治療藥物的納米載體。
[0003] 文獻(xiàn)研究表明：近年來(lái)人們利用卟啉類化合物能夠選擇性地在腫瘤細(xì)胞中富集的 特點(diǎn)，將卟啉類化合物通過(guò)共價(jià)鍵的方式與其他具有抗腫瘤活性的化合物連接起來(lái)，將其 他抗癌藥物選擇性地富集于腫瘤組織中，減少藥物在正常組織中的分布，從而降低藥物的 毒副作用，又可與卟啉衍生物抑制腫瘤細(xì)胞的作用協(xié)同。
[0004] 為了得到具有腫瘤靶向作用的新型NMOFs藥物載體，以卟啉類化合物修飾NMOFs 材料（MIL-101 (Fe))，利用卟啉類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的革El向定位作用，將抗腫瘤藥物定向帶 入腫瘤組織中，減少藥物在正常組織中的分布，從而降低藥物的毒副作用
[0005] 本領(lǐng)域目前需要得到全新結(jié)構(gòu)的具有腫瘤靶向作用的新型NMOFs藥物載體，為研 究開發(fā)安全、有效進(jìn)入臨床應(yīng)用的NMOFs納米藥物載體提供基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一類具有腫瘤靶向作用的功能化卟啉修飾的 NMOFs(PMIL-101 (Fe))材料（I)及其制備方法。所述的卟啉功能化的NMOFs(PMIL-101 (Fe)) 材料（I)未見文獻(xiàn)報(bào)道。
[0007] 所述的一類具有腫瘤靶向作用的新型卟啉修飾NMOFs(PMIL-101 (Fe))材料⑴的 結(jié)構(gòu)如下：
[0008]
[0009] 其中，所述X表示碳原子或硫原子或氮原子中的一種或多種；
[0010] 其中，所述R表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或羧基或選自Cl~C15 的烷基、取代的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15 的烯烴基、C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環(huán)基中的一種或多種； [0011] 其中，所述&表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷 基、取代的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的 烯烴基、C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；
[0012] 所述私表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；
[0013] 所述私表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；
[0014] 所述心表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；
[0015] 所述1?5表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；
[0016] 所述&表示氫原子或鹵素原子或羥基或氨基或氰基或選自C1~C15的烷基、取代 的C1~C15的烷基、C1~C15的烷氧基、取代的C1~C15的烷氧基、C1~C15的烯烴基、 C1~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C1~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；
[0017] 其中，所述η表示0~15 ;
[0018] 本發(fā)明提供了如式（I)所示的一類新型卟啉修飾的NMOFs(PMIL-101 (Fe))材料的 制備方法，合成路線如下所示，包括以下步驟：
[0019]
[0020] a)所述化合物（1)(參考文獻(xiàn)了.厶!11.〇16111.5〇(3.1975,97(6):1427-1439 ;1〇找· Chem. 1989,54(11) :2753-2756方法合成）在有機(jī)溶劑中在堿的作用下與二鹵代烷反應(yīng)得 到化合物（2)，其中，二鹵代烷與原料的摩爾比為2~20 : 1，反應(yīng)時(shí)間為6~24h，反應(yīng)溫 度為室溫至80°C;
[0021 ] 所使用的二鹵代烷試劑為Cl~C15烷基所連接的二鹵代烷，優(yōu)選二溴代烷；
[0022] 所用的溶劑為鹵代烷或DMF或多鹵代烷，優(yōu)選二氯甲烷、DMF;
[0023] 所使用的堿為K2C03,NaOH，三乙胺，吡啶，咪挫，優(yōu)選K2C03;
[0024](參考文獻(xiàn)：有機(jī)化學(xué)，1989,9 (4) :321-324;高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，1983,4(3): 381-384)
[0025]b)所述化合物⑵在有機(jī)溶劑中在堿的作用下與NMOFs材料MIL-101 (Fe)，參考 文獻(xiàn)J.Am.Chem.Soc.，2009,131，14261-14263)反應(yīng)得到化合物（I)，其中，化合物（2)與 MIL-lOl(Fe)的摩爾比為2~20 : 1，反應(yīng)時(shí)間為6~24h，反應(yīng)溫度為室溫至80°C;
[0026] 所用的溶劑為鹵代烷或DMF或DMS0,優(yōu)選DMS0 ;;
[0027] 所使用的堿為K2C03,NaOH，三乙胺，吡啶，咪挫，優(yōu)選K2C03;
[0028] 本發(fā)明以單羥基卟啉為原料，經(jīng)過(guò)與二鹵代烷反應(yīng)，得到單鹵代卟啉醚，該產(chǎn)物進(jìn) 一步與NMOFs材料MIL-101 (Fe)反應(yīng)，得到卟啉功能化的NMOFs(PMIL-lOl(Fe))材料（I);
【具體實(shí)施方式】
[0029] 為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的 限制。實(shí)施例的具體合成路線如下：
[0030]
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 5-(4-羥基）苯基-10,15, 20-三苯基卟啉（1)的合成
[0033] 將苯甲酸（4. 60mL，45mmol)、對(duì)羥基苯甲酸（1. 83g，15mmol)和180mL丙酸加入 到500mL三頸瓶中，在磁力攪拌下加熱回流，體系控制在微沸狀態(tài)。用滴液漏斗緩慢滴加 新蒸吡咯（4. 15mL，60mmol)與20mL丙酸的混合溶液，30min加完，滴加的過(guò)程中，溶液顏色 由橙黃色逐漸變?yōu)樽睾谏＠^續(xù)攪拌回流50min，然后蒸去2/3丙酸，冷卻到室溫，在攪 拌下加入80mL乙醇，放置過(guò)夜。抽濾，并用乙醇洗滌晶體，真空干燥，得深紫色晶體。將粗 產(chǎn)品溶于氯仿中，以未經(jīng)處理的氯仿（AR)作淋洗劑，中性A1203作為固定相，進(jìn)行柱層析分 離。收集第二紫色帶，濃縮，干燥，氯