一種含有硫普羅寧結(jié)構(gòu)的前藥、其制備方法、藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種如下通式I所示的含有硫 普羅寧結(jié)構(gòu)的前藥或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的 溶劑合物，其制備方法，藥物組合物及其作為抗丙型肝炎藥物的用途。該類化合物或其藥物 組合物可用于丙型肝炎的治療，同時具有保護(hù)肝組織、肝細(xì)胞、改善肝功能的作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎是丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，以下簡稱HCV)引起的一種嚴(yán)重威 脅人類健康的肝臟疾病。1978年，丙肝病毒被首次發(fā)現(xiàn)；1989年，完成基因序列測定，HCV 被確認(rèn)為非甲型、非乙型肝炎的又一種主要病原體。根據(jù)HCV基因組異質(zhì)性特性，目前可以 分為6種類型，30個亞型。感染的類型有較強(qiáng)的地域性，我國以1型為主。2011年的研究 表明，中國HCV感染者中，1型占58. 2%，其中基因la型為1.4%，基因lb型為56. 8%。目 前，全球范圍內(nèi)HCV感染者超過2億，占世界總?cè)丝诘?. 3%。美國約有320萬感染者，中國 HCV患者超過了 4000萬人次，居世界之首，很多HCV感染者同時是乙肝甚至艾滋病患者，這 增加了治療的復(fù)雜性。目前還沒有正式獲得批準(zhǔn)的丙肝疫苗，所以防止丙肝傳播仍面臨挑 戰(zhàn)。已有的慢性感染者病情正在發(fā)展中，預(yù)計(jì)未來10-20年將會迎來發(fā)病高峰。臨床上治 療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林，治愈標(biāo)準(zhǔn)是在治療后24周內(nèi)血液 檢測不到HCV的RNA。這種治療方式副作用較大，包括抑郁、疲乏、流感樣癥狀和貧血癥等； 治療成本較高，標(biāo)準(zhǔn)療程需要48周，費(fèi)用約40, 000美元。為解決上述問題，近年來針對丙 肝病毒RNA基因序列的抗丙肝病毒的小分子化合物藥物研發(fā)迅速成為熱點(diǎn)，抗病毒藥物將 從干擾素時代進(jìn)入小分子藥物時代。目前，已有許多HCV蛋白酶抑制劑得到廣泛研究，其中 Telaprevir(替拉瑞韋，VX-950,商品名Incivek)和Boceprevir(波西普韋，SCH-503034， 商品名Victrelis)已于2011年被批準(zhǔn)上市。非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A的抑制劑也是一種作用于 丙肝病毒RNA鏈的特異性抗病毒藥物，多種基因型HCV病毒均具有顯著的抑制作用。此外， 以NS5B聚合酶為靶點(diǎn)的藥物分為核苷類和非核苷聚合酶抑制劑兩類。其中的Sofosbuvir 是迄今為止最為高效的抗HCV藥物，可有效對抗HCV基因型1、2、3、4和6感染。
[0003]另外，肝臟作為人體最大的代謝活動中心，對人體尤其重要，保肝護(hù)肝藥主要是指 促進(jìn)肝細(xì)胞再生，減少肝細(xì)胞損害的藥物，長期臨床證明，肝病的治療中保肝護(hù)肝作用顯得 尤為重要。因此保肝護(hù)肝藥物在臨床上應(yīng)用越來越受到重視和認(rèn)可，用藥市場規(guī)模保持著 穩(wěn)定增長，在所有肝病用藥中僅次于抗病毒及免疫調(diào)節(jié)劑。在臨床上，抗慢性肝炎病毒治 療一般會采用具有保肝、降酶、緩解炎癥、調(diào)節(jié)免疫等功能的保肝護(hù)肝藥物與抗肝炎病毒藥 物聯(lián)用，以起到治療清除病毒、調(diào)節(jié)免疫、恢復(fù)肝功能改善肝臟病理的作用，即達(dá)到"標(biāo)本兼 職"的治療目的。然而，讓病患同時服用抗病毒藥物和保肝護(hù)肝藥物，不僅患者順應(yīng)性差，同 時也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，能夠研究一種既具有抗丙肝病毒活性，且具有保肝護(hù)肝 活性的雙功能藥物具有重要的意義和應(yīng)用價值。
[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的抗HCV病毒和保肝、護(hù)肝雙功能藥物，使其發(fā)揮 雙功能藥物的作用，用于治療病毒性肝炎等癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個目的是提供一種通式I所示的含有硫普羅寧結(jié)構(gòu)的前藥或其立體 異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明提供的化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的又一個目的是提供通式I所示的含有硫普羅寧結(jié)構(gòu)的前藥或其立體異 構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物作為NS5B抑制劑，保護(hù)肝細(xì)胞、肝 臟組織，改善肝功能的用途，以及在制備治療病毒性肝炎中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供包含通式I所示的含有硫普羅寧結(jié)構(gòu)的前藥或其立 體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物中的一種或多種的藥物組合 物。
[0009] 本發(fā)明的再一個目的是提供一種治療病毒性肝炎，同時保護(hù)保護(hù)肝細(xì)胞、肝臟組 織，改善肝功能的方法。
[0010] 本發(fā)明采用如下所述的技術(shù)方案：
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，通式I所示的含有硫普羅寧結(jié)構(gòu)的前藥或其立體異構(gòu) 體，立體異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物：
[0012]
[0013]其中，
[0014] X為羥基或鹵素（F、Cl、Br)，
[0015] Linker y
[0016] 其中，&為!1、(：1-05烷基，η為1-19的整數(shù)。
[0017] 在所述通式I中，通式I所示的化合物可以為通式Ι-A所示的化合物：
[0018]
[0019] 其中，Χ、&的定義同其在通式I中的定義。
[0020] 在所述通式I中，通式I所示的化合物可以為通式I-B所示的化合物：
[0021]
[0022] 其中，X、Rpη的定義同其在通式I中的定義。
[0023] 在所述通式I中，通式I所示的化合物可以為通式Ι-C所示的化合物：
[0024]
[0025] 其中，X的定義同其在通式I中的定義。
[0026] 在所述通式I中，通式I所示的化合物優(yōu)選為通式II所示的化合物：
[0027] ^
11
[0028] 其中，Linker:
札為H、C1_C3 烷基， η為1-5的整數(shù)。
[0029] 在所述通式II中，通式II所示的化合物可以為通式ΙΙ-Α所示的化合物：
[0030]
[0031] 其中，&的定義同其在通式II中的定義。
[0032] 在所述通式II中，通式II所示的化合物可以為通式ΙΙ-Β所示的化合物：
[0033]
[0034] 其中，&、η的定義同其在通式II中的定義。
[0035] 在所述通式II中，通式II所示的化合物可以為II-C所示的化合物：
[0036] ?S-r
C
[0037] 在所述通式II中，通式II所示的化合物可以為通式II-D所示的化合物：
[0038]
[0039] 其中，η的定義同其在通式II中的定義。
[0040] 在所述通式I所示的化合物中，特別優(yōu)選的具體化合物為下列化合物之一：
[0041 ]
[0042] 或上述優(yōu)選化合物的立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合 物
[0043] 通式I所示的化合物可含有一個或多個手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體，即對 映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物。因此，本發(fā)明式I所示的化合物可以為單個異構(gòu)體或 各異構(gòu)體的混合物。
[0044] 本發(fā)明包括通式I所示的化合物的任何前藥形式。
[0045] 本發(fā)明還包括通式I的化合物的可藥用溶劑化物。
[0046] 本發(fā)明也包括通式I所示的化合物的可藥用氧化物，及其可藥用鹽和可藥用溶劑 化物。
[0047] 本發(fā)明還包括通式I所示的化合物的多種晶型。
[0048] 本發(fā)明的另一個目的是提供通式Ι-A化合物的制備方法，所述方法包括：
[0049] 由通式III化合物與通式IV化合物經(jīng)過烴化反應(yīng)得到通式V-A化合物，然后經(jīng)過 脫保護(hù)反應(yīng)得到。
[0051] 其中，X、Ri的定義同其在通式I中的定義，Y為離去基團(tuán)，Z為巰基保護(hù)基團(tuán)；
[0052] 本發(fā)明的另一個目的是提供通式I-B化合物的制備方法，所述方法包括：
[0053] 通式III化合物與通式IV-B化合物經(jīng)過烴化反應(yīng)得到通式V-B化合物，然后經(jīng)過 脫保護(hù)反應(yīng)得到。
[0054]
[0055] 其中，X、Ri、η的定義同其在通式I中的定義，Y為離去基團(tuán)，Z為巰基保護(hù)基團(tuán)；
[0056] 本發(fā)明的另一個目的是提供通式Ι-C化合物的制備方法，所述方法包括：
[0057] 由通式III化合物與通式IV-C化合物經(jīng)過?；磻?yīng)得到通式V-C化合物，然后經(jīng) 過脫保護(hù)反應(yīng)得到。
[0059] 其中，X的定義同其在通式I中的定義，Y為離去基團(tuán)，Z為巰基保護(hù)基團(tuán)；
[0060] 本發(fā)明的另一個目的是提供通式Ι-D化合物的制備方法，所述方法包括：
[0061] 通式III化合物與通式IV-D化合物經(jīng)過烴化反應(yīng)得到通式V-D化合物，然后經(jīng)過 脫保護(hù)反應(yīng)得到。
[0062]
[0063] 其中，X的定義同其在通式I中的定義，Y為離去基團(tuán)，Z為巰基保護(hù)基團(tuán)；
[0064] 根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了通式I所示的含有硫普羅寧結(jié)構(gòu)的前藥或 其立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物的用途，其作為NS5B抑制 劑同時保護(hù)保護(hù)肝細(xì)胞、肝臟組織，改善肝功能的用途，和在制備用于治療病毒性肝炎等疾 病的藥物中的用途。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明還提供了一種包含治療有