作為tau-pet-配體的二氮雜咔唑衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】作為TAU-PET-配體的二氮雜咔唑衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及通式I的化合物，
[0002]
[0003] 其中
[0004] R是氫或氚；并且
[0005] F是氟或18氟；
[0006] 或涉及藥用酸加成鹽。
[0007] 式I的化合物包括2- (6-氟-吡啶-3-基）-9H-二吡啶并[2, 3-b;3'，4' -d]吡咯， 3H_2_(6_ 氣-吡啶 _3_ 基）-9H-二吡啶并[2, 3_b;3'，4' _d]吡略和[18F]_2_(6_ 氣-P比 啶-3-基）-9H-二吡啶并[2, 3-b;3'，4' -d]吡咯。
[0008] 具有類似的一般性基本結(jié)構(gòu)的化合物在W02009/102498中被描述為用于體內(nèi)成 像（imaging)淀粉狀蛋白沉積物以用于診斷阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease)。沒(méi)有 具體描述具有3個(gè)N原子的三環(huán)化合物。
[0009] 已經(jīng)顯示，本化合物可以用于結(jié)合和成像tau聚集體和相關(guān)的β折疊聚集體，尤 其包括淀粉狀蛋白聚集體或α-突觸核蛋白聚集體，特別是用于結(jié)合和成像在阿爾茨 海默病患者中的tau聚集體。
[0010] 阿爾茨海默?。ˋD)是進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認(rèn)知下降，不可逆記憶喪 失，定向障礙和語(yǔ)言喪失（Arch.Neurol. 1985,42(11)，1097-1105)。尸檢AD腦切片顯示大 量的由β淀粉狀蛋白（Αβ)肽組成的老年斑（SPs)，和很多神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs)，所述 神經(jīng)元纖維纏結(jié)由高度磷酸化的tau蛋白的絲狀物形成。
[0011]Tau屬于微管相關(guān)蛋白家族并主要表達(dá)在神經(jīng)元中，在那里它在微管蛋白單體 組裝為微管以構(gòu)成作為軸突傳輸軌道的神經(jīng)元微管網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用（BrainRes. Rev. 2000, 33 (1)，95-130)。Tau從位于染色體17上的單個(gè)基因翻譯并且表達(dá)由選擇性 剪切機(jī)制在發(fā)育上調(diào)節(jié)，在成人大腦中產(chǎn)生六種不同亞型，其可以由其結(jié)合結(jié)構(gòu)域的數(shù)量 區(qū)分。導(dǎo)致tau高度磷酸化，錯(cuò)誤折疊和聚集的根本機(jī)制尚未很好理解，但tau聚集體的 沉積物在細(xì)胞內(nèi)水平以及在腦局部解剖水平上都接著模式化的時(shí)空路徑（stereotyped spatiotemporalpathway)〇
[0012] 近來(lái)，導(dǎo)致帕金森病人額顳葉癡呆（FTD)的tau基因突變與染色體17相關(guān)的 發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)了歸因于tau的在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中的顯著作用并強(qiáng)調(diào)了在不同 神經(jīng)元群體中表達(dá)的tau亞型的不同組可能導(dǎo)致不同病理的事實(shí)（Biochim.Biophys. Acta2005,1739(2)240-250)。特征為病理性tau積累的神經(jīng)退行性疾病被稱為'tau 蛋白病（tauopathies)'（Ann.Rev.Neurosci.2001，24，1121-1159)。除了AD和FTD以 外，其它tau蛋白病包括進(jìn)行性核上麻痹（progressivesupranuclearpalsy) (PSP)，顯 性纏結(jié)癡呆（tangle-predominantdementia)，皮克?。≒ick'sdisease)，額顳葉退化 (frontotemporallobardegeneration) (FTLD)，唐氏綜合征（Down'ssyndrome)等。
[0013] 已經(jīng)在新皮層區(qū)域的漸進(jìn)性牽涉和增加的癡呆嚴(yán)重度之間建立了直接關(guān)聯(lián)，揭示 病理性的tau聚集體比如NFTs是神經(jīng)變性過(guò)程的可靠標(biāo)志物。AD中NFT牽涉的程度由 Braak階段定義（ActaNeuropathol. 1991，82,239_259)。當(dāng)NFT牽涉主要局限于腦的橫嗅 區(qū)域（transentorhinalregion)時(shí)，定義為Braak階段I和II，當(dāng)牽涉邊緣區(qū)域比如海馬 時(shí)，診斷為階段III和IV，并且當(dāng)發(fā)現(xiàn)大量的新皮層牽涉時(shí)，為階段V和VI。
[0014] 目前，tau聚集體的檢測(cè)僅通過(guò)活檢或尸檢材料的組織學(xué)分析是可能的。tau病理 的體內(nèi)成像將提供對(duì)人腦中tau聚集體沉積物的新的深入理解并且允許非侵入性檢查tau 病理程度，定量tau沉積物隨時(shí)間的改變，評(píng)估其與認(rèn)知的關(guān)聯(lián)和分析抗tau治療的效力。 用于在活體腦中檢測(cè)tau聚集體的可能的配體必須跨過(guò)血腦屏障并且具有對(duì)tau聚集體的 高親和力和特異性。為此，成功的神經(jīng)影像放射性示蹤劑必須具有適當(dāng)?shù)挠H油性（l〇gDl-3) 和低分子量（〈450)，顯示從血中的快速清除和低的非特異結(jié)合。
[0015] 本申請(qǐng)的目的是找到成像工具，所述成像工具將通過(guò)鑒定腦中有過(guò)量tau聚集體 的，可以可能發(fā)展為阿爾茨海默病的潛在患者而提高診斷。其也將可用于監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。 當(dāng)抗-tau聚集體藥物變得可獲得時(shí)，將腦中的tau纏結(jié)成像可以提供用于監(jiān)測(cè)治療的重要 工具。
[0016] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是將tau聚集體沉積物成像的方法，所述方法包括
[0017] -向哺乳動(dòng)物引入可檢測(cè)量的組合物
[0018] -給予足夠時(shí)間用于式I的化合物與tau-聚集體沉積物締合，和
[0019] -檢測(cè)與一種以上tau-聚集體沉積物締合的化合物。
[0020] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是一種藥物組合物，所述藥物組合物含有式I的化合物和藥 用載體，所述藥物組合物可以用于鑒定潛在患者。
[0021] 不論所討論的術(shù)語(yǔ)是否單獨(dú)或組合出現(xiàn)，以下用于本說(shuō)明書(shū)的一般術(shù)語(yǔ)的定義都 適用。
[0022] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)〃低級(jí)烷基〃表示飽和的，S卩脂肪烴基團(tuán)，包括具有1 - 7個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈碳鏈。"烷基"的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
[0023] 3H表示氚原子。
[0024] F表不氟原子或18氟原子。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"離去基團(tuán)"表示鹵素或磺酸酯?；撬狨サ膶?shí)例有甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三 氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯（nosylate)或?qū)︿灞交撬狨ィ╞rosylate)。
[0026] 術(shù)語(yǔ)〃藥用鹽〃或"藥用酸加成鹽"包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，比如鹽酸、硝酸、硫酸、磷 酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
[0027] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物可以用于結(jié)合和成像tau聚集體和相關(guān)的β-折疊聚集 體，尤其包括淀粉狀蛋白聚集體或α-突觸核蛋白聚集體。
[0028] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，所述化合物是2-(6-氟-吡 啶-3-基）-9H-二吡啶并[2, 3-b;3'，4' -d]吡咯，3H-2- (6-氟-吡啶-3-基）-9H-二吡啶并 [2, 3_b;3'，4' _d]P比略和[18F] _2_ (6_ 氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4' _d] 吡咯。
[0029] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案進(jìn)一步是式I的化合物，其中R是氫，所述化合物是 2-(6-氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4' _d]P比略。
[0030] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案進(jìn)一步是式I的化合物，其中R是氚，例如以下化合物 3Η_2_ (6_ 氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4' _d]P比略。
[0031] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案進(jìn)一步是式I的化合物，其中F是18氟，例如 [18F] _2_ (6-氣-P比啶 _3_ 基）-9H-二P比啶并[2, 3_b;3'，4'_d]P比略。
[0032] 如果R是氚，則R在式I中的位置是最有可能的情況。但是在所述分子的其他位 置也可以發(fā)現(xiàn)小量的氚。通常，僅一個(gè)R是氚。
[0033] 式I的化合物可以用于結(jié)合和成像tau聚集體，β-淀粉狀蛋白聚集體，α-突觸 核蛋白聚集體或亨廷頓（huntingtin)聚集體。
[0034] 式I的化合物的優(yōu)選用途是用于結(jié)合和成像阿爾茨海默病患者中的tau聚集體。
[0035] 此外，式I的化合物可以用于tau結(jié)合研究。
[0036] 式I的化合物適用于哺乳動(dòng)物腦中tau-聚集體的診斷成像。
[0037] 本發(fā)明還用于哺乳動(dòng)物腦中tau-聚集體沉積物的診斷成像。
[0038] 本發(fā)明的式I的化合物，
[0039]
[0040] 及