I的制備
[0038]
[0039] 化合物V巧.0g，0. 0162mol)加入反應(yīng)器中，加入THF巧0血），攬拌溶解，于室溫 下加入草酷氯（4. 2血，0. 0486mol)，加入1滴DMF，室溫下反應(yīng)1小時(shí)，備用，另取一反應(yīng) 瓶加入鹽酸徑胺（11. 3g，0. 162mol)、THF(100血)、碳酸鋼水溶液化87g/50血)，該混合液 于室溫下攬拌10分鐘，然后備用液加入，于室溫下攬拌1小時(shí)，反應(yīng)畢，于室溫下加入乙 酸乙醋（50mL)、2M鹽酸（50mL)，攬拌5分鐘，分化棄水化有機(jī)層用水洗，飽和鹽水洗，干 燥、過濾、濃縮得油狀物巧/Z= 75/25)，用乙酸乙醋洗涂油狀物，過濾不溶物，濾液濃縮得 Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物III巧/Z= 52/48) 2. 6g，收率 49. 5%。
[0040] 實(shí)施例2反相高效制備液相色譜法分離純化Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混 合物
[00川步驟（1)溶解，過濾：
[0042]取Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物III巧/Z= 52/48)Ig，溶于 0. 05%憐 酸溶液/乙臘（85/巧）混合液500ml，將Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物溶解，溶 解后用0. 45μm的有機(jī)微孔濾膜過濾，得溶液。
[004引步驟似分離純化：
[0044] 將步驟（1)中的溶液全部注入反相高效制備液相色譜儀，流動(dòng)相由0. 05%憐酸溶 液（A)-乙臘做組成，流速lOOml/min，紫外檢測器在線檢測，檢測波長為221nm。
[0045] 按如下梯度進(jìn)行洗脫：
[0046]
[0047] 針對(duì)性收集Belinostat異構(gòu)體的制備洗脫組分，得Belinostat異構(gòu)體溶液。
[004引步驟做產(chǎn)品回收：
[0049] 將步驟似高效制備液相色譜分離所得到的Belinostat異構(gòu)體溶液中 的乙臘經(jīng)蒸饋化08-0. 09MPa，40-50°C)除去后，用500ml二氯甲燒提取，蒸饋 (0. 08-0. 09MPa, 35-45°C)除去二氯甲燒，即得Belinostat異構(gòu)體?？偸章?32. 3 %， Belinostat異構(gòu)體經(jīng)HPLC測定，純度為99. 3%。
[0050] 實(shí)施例3反相高效制備液相色譜法分離純化Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混 合物
[005。步驟（1)溶解，過濾：
[0052]取Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物III巧/Z= 52/48)Ig，溶于0.2%憐酸 溶液/乙臘（85/15)混合液400ml，將Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物溶解，溶解 后用0. 45μm的有機(jī)微孔濾膜過濾得溶液。
[005引步驟似分離純化：
[0054]將步驟（1)中的溶液全部注入反相高效制備液相色譜儀，流動(dòng)相由0. 2%憐酸溶 液（A)-乙臘做組成，流速60ml/min，紫外檢測器在線檢測，檢測波長為221nm。
[00巧]按如下梯度進(jìn)行洗脫：
[0056]
[0057] 針對(duì)性收集Belinostat異構(gòu)體的制備洗脫組分，得Belinostat異構(gòu)體溶液。
[005引步驟（3)產(chǎn)品回收：
[0059] 將步驟似高效制備液相色譜分離所得到的Belinostat異構(gòu)體溶液中 的乙臘經(jīng)蒸饋化08-0. 09MPa，40-50°C)除去后，用500ml二氯甲燒提取，蒸饋 (0. 08-0. 09MPa, 35-45°C)除去二氯甲燒，即得Belinostat異構(gòu)體?？偸章?30. 5 %， Belinostat異構(gòu)體經(jīng)HPLC測定，純度為99. 1 %。
[0060] 實(shí)施例4反相高效制備液相色譜法分離純化Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混 合物
[00川步驟（1)溶解，過濾：
[0062]取Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物III巧/Z= 52/48)Ig，溶于 0. 1 %憐酸 溶液/乙臘（85/巧）混合液250ml，將Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物溶解，溶解 后用0. 45μm的有機(jī)微孔濾膜過濾，得溶液。
[006引步驟似分離純化：
[0064] 將步驟（1)中的溶液全部注入反相高效制備液相色譜儀，流動(dòng)相由0. 1 %憐酸溶 液（A)-乙臘做組成，流速80ml/min，紫外檢測器在線檢測，檢測波長為221nm。
[0065] 按如下梯度進(jìn)行洗脫：
[0066]
[0067] 針對(duì)性收集Belinostat異構(gòu)體的制備洗脫組分，得Belinostat異構(gòu)體溶液。
[006引步驟做產(chǎn)品回收：
[0069]將步驟似高效制備液相色譜分離所得到的Belinostat異構(gòu)體溶液中 的乙臘經(jīng)蒸饋化08-0. 09MPa，40-50°C)除去后，用500ml二氯甲燒提取，蒸饋 (0. 08-0. 09MPa, 35-45°C)除去二氯甲燒，即得Belinostat異構(gòu)體?？偸章?35. 2 %， Belinostat異構(gòu)體經(jīng)HPLC測定，純度為99. 5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種貝利司他順式異構(gòu)體的制備方法，其特征在于，按W下路線合成：具體包含W下步驟： 1) 化合物IV與Wittig試劑、堿試劑在極性質(zhì)子溶劑中進(jìn)行Wittig縮合反應(yīng)，所述 Wittig試劑可選自乙氧甲酯基甲基=苯基氯化麟、乙氧甲酯基甲基=苯基漠化麟或乙氧甲 酷基甲基=苯基艦化麟，所述極性質(zhì)子溶劑可選自甲醇、乙醇或異丙醇，所述堿試劑可選自 甲醇鋼、乙醇鋼、叔下醇鐘，反應(yīng)完畢后在反應(yīng)液中加堿水解后得到化合物V，水解所用堿 可選自氨氧化裡，氨氧化鋼，氨氧化鐘； 2) 化合物V先進(jìn)行氯化反應(yīng)得到氯化產(chǎn)物化合物VI，所得反應(yīng)液與鹽酸徑胺在堿試劑 存在下反應(yīng)得到belinostat和belinostat異構(gòu)體混合物III，所述氯化試劑可選自草酷氯、 氯化亞諷或橫酷氯，堿試劑可選自碳酸氨鋼、碳酸鋼或碳酸鐘； 3) 將belinostat和belinostat異構(gòu)體混合物III采用反相高效制備液相色譜法分離純 化得到化合物II的belinostat異構(gòu)體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述Wittig試劑為乙氧甲酯基甲 基=苯基漠化麟，所述極性質(zhì)子溶劑為甲醇，所述堿試劑為乙醇鋼。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述Wittig試劑與化合物IV的摩 爾比為1~3 :1，氨氧化鋼與化合物IV的摩爾比為2~5:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述氯化試劑為草酷氯，堿試劑為 碳酸鋼。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)鹽酸徑胺與化合物VI的摩爾比為 20 ~5:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)鹽酸徑胺與化合物VI的摩爾比為 10:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟扣所述反相高效制備液相色譜法，具 體的操作方法包括W下步驟： (a)溶解、過濾：將belinostat和belinostat異構(gòu)體混合物III用憐酸溶液/乙臘 (85/15體積比）混合液溶解，belinostat和belinostat異構(gòu)體混合物III:憐酸溶液/乙 臘（85/15)混合液的比例為Ig:200ml~500ml，溶解后用孔徑0. 45ym的有機(jī)微孔濾膜過 濾，濾去不溶物； (b)分離、洗脫：將步驟（a)中所得的溶液，注入反相高效制備液相色譜儀，梯度洗脫， 收集belinostat異構(gòu)體的制備組分，得belinostat異構(gòu)體溶液； (C)產(chǎn)品回收：將步驟化）所得到的belinostat異構(gòu)體溶液中的乙臘經(jīng)蒸饋除去后， 用二氯甲燒提取，蒸饋除去二氯甲燒，得belinostat異構(gòu)體。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述反相高效制備液相色譜法的 色譜條件為：色譜柱采用動(dòng)態(tài)軸向壓縮柱，填料為十八烷基硅烷鍵合硅膠微球；洗脫液采 用乙臘和0. 05~2%憐酸溶液組成的混合溶液；柱溫為室溫；紫外檢測器在線檢測，檢測波 長為221皿；流速為60-100ml/min;通過變換洗脫液中乙臘和憐酸鹽溶液的比例進(jìn)行梯度 洗脫。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，洗脫液采用乙臘和0. 1 %憐酸溶液組成的 混合溶液，流速為80ml/min。10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于按照如下梯度進(jìn)行洗脫：
【專利摘要】本發(fā)明提供一種貝利司他順式異構(gòu)體的制備方法，該方法以3-苯基氨基磺?；郊兹槠鹗荚?，經(jīng)Wittig縮合反應(yīng)，水解，氯化反應(yīng)，羥胺縮合反應(yīng)得到Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物，混合物中Belinostat順式異構(gòu)體的含量較現(xiàn)有技術(shù)有顯著的提高。對(duì)反應(yīng)得到Belinostat和Belinostat異構(gòu)體混合物采用反相高效制備液相色譜法進(jìn)行分離純化，梯度洗脫得到純度99%以上的符合Belinostat有關(guān)物質(zhì)檢查中雜質(zhì)對(duì)照品要求的Belinostat異構(gòu)體。
【IPC分類】C07C303/40, C07C311/21, C07C303/44
【公開號(hào)】CN105367455
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510955815
【發(fā)明人】王慶秋, 羅錦, 曹艷, 張莉, 李昌希, 袁慶
【申請(qǐng)人】深圳萬樂藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日