一種手性三氟甲基烯丙基胺類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學領域，尤其設及一種醫(yī)藥、農藥、化工中間體的制備方法，具 體來說是一種手性Ξ氣甲基締丙基胺類化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 手性Ξ氣甲基締丙基胺類化合物是一類非常重要的有機化合物，該結構單元不 僅廣泛地存在于一些醫(yī)藥、農藥、材料等分子中（(a)〇jima，I. ;McCa;rthy，J. R. ;Welch，J. Τ.Biomedical Frontiers of Fluorine Chemistry ;ACS Symposium Series,No. 639 ; American Chemical Society:Washington,DC, 1996. (b)Fi1ler,民.；Kobayashi,Y.; Yagulpolskii, Y. L. Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications ;Elsevier:Amsterdam, 1993. (c)Fluorine in Bioorganic Chemistry ;Welch, J. T.，Eshwarakrishman, S.，Eds. ;Wiley:New York, NY, 1991.)， 而 且由于其本身含有多種官能團，也是合成多種多樣有用化合物的重要中間體化iu，P.; Liu, Z. -J. ;Wu，F(xiàn). Adv. Syn化.Catal. 2015, 357, 818.)，因此它們的不對稱合成引 起了化學家們廣泛的興趣。然而現(xiàn)有文獻的合成報道大都集中在含有Ξ取代碳手 性中屯、的S氣甲基締丙基胺類化合物的合成上（(a) Kawatsura，M. ;Terasaki，S.; Minakawa，M. ;Hirakawa，T. ;Ikeda，K. ;Itoh，T.0rg. Lett. 2014,16,2442.化）Liu, Z.-J.; Liu, J. -T. Chem. Commun. 2008, 5233. (c) Prakash, G. K. S. ;Mandal, M. ;01ah, G. A. Org. Lett. 2001，3, 2847. (d)Tam，N.T.N. ;Magueur，G. ;0ur6vitch，M. ;Crousse，B.; B6gu6, J. -P. ;Bonnet-Delpon, D. J. Org. Chem. 2005, 70, 699. (e)Kuduk, S. D. ;Marco, C. N.D. ;Pitzenberger，S.M. ;Tsou，N. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2377. (f)Fries，S.; Pytkowiz,J. ;Brigaud, T. Tetrahedron Lett. 2005,46,4761. (g)Fustero,S. ;Garcla Soler, J.；Bartolome, A. ；Sonchez Rosello, M. Org. Lett. 2003, 5, 2707. (h)Magueur, G.； Crousse, B. ;Bonnet-Delpon, D. Eur. J. Org. Qiem. 2008, 1527.)，而對于含有四取代碳手性 中屯、的蘭氣甲基締丙基胺類化合物的合成文獻報道卻相對較少，這主要是由于缺乏行之有 效地構建含有蘭氣甲基四取代碳手性中屯、的方法所致。
[0003] 目前，合成含有四取代碳手性中屯、的蘭氣甲基締丙基胺類化合物的方法主要 有兩類：一類是含氣碩塊法，另外一類是α，β-不飽和酬亞胺位置選擇性地直接蘭氣 甲基化法。含氣碩塊法是使用含有蘭氣甲基的起始原料，經過多步化學轉化進行合成， 該類合成方法目前文獻有少許報道。劉金濤等人就曾報道過使用含氣碩塊法對具有特 定基團取代的含有四取代碳手性中屯、的蘭氣甲基締丙基胺類化合物進行合成的方法， 但是由于僅能進行特定基團取代的化合物的合成，其底物的適用范圍非常有限（(a) Zhang,F. ;Liu,Z.-J. ;Liu,J.-Τ.Org.Biomol.Chem. 2011，9, 3625. (b)Yuan,X.-Μ. ;Xu,J.; Liu,Z.-J. ;Yang,X.-J. ;Wang,L.-M. ;Zhang,Y. ;Yang,X.-Y. ;He,X.-P. ;Liu,J.-T. J.FluorineChem. 2012, 144, 102.)。2013年黃焰根等人和Ohshima等人也分別報道了 單一一例使用含氣碩塊法經多步合成含有四取代碳手性中屯、的蘭氣甲基締丙基胺類化合 物的方法，由于需要經過多步合成，反應步驟繁瑣，收率較低，并且底物的局限性也較大((a)Yang,Y. ;Huang,Y. ;Qing,F.-L.Tet;r址edronLett. 2013, 54, 3826. (b)Mo;risaki,K.; Sawa,M. ;Nomaguchi,J. -y. ；Morimoto,H. ;Takeuchi,Y. ；Mashima,K. ；0hshima,T.Chem. Eur.J. 2013, 19, 8417.)。我們課題組去年發(fā)明了一種使用含氣擱塊法高效地合成含有四 取代碳手性中屯、的含氣烷基締丙基胺類化合物的方法（(a)劉振江，吳范宏，劉朋一種 具有光學活性的含氣烷基締丙基胺類化合物及制備方法"，[P] 2014, 201410593856. 4.化） Liu,P. ;Liu，Z. -J. ;Wu，F(xiàn).Adv.Synth.Catal. 2015, 357, 818.)，該方法具有較好的底物適 用性。盡管如此，使用含氣擱塊法進行合成，反應步驟往往比較繁瑣，總產率較低。而使用 α，β-不飽和酬亞胺位置選擇性地直接Ξ氣甲基化法進行合成，往往具有簡化反應操作和 工藝流程，提高反應收率等優(yōu)點，使其更有利于工業(yè)化生產的應用。然而α，β-不飽和酬 亞胺與α，β-不飽和醒亞胺相比，其反應活性較低，位置選擇性和面選擇性均較差，到目 前為止，尚未見通過α，β-不飽和酬亞胺進行位置選擇性地直接Ξ氣甲基化法合成含有 四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺類化合物的報道。

【發(fā)明內容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術中的上述技術問題，本發(fā)明提供了一種手性Ξ氣甲基締丙基胺類化 合物的制備方法，所述的運種手性Ξ氣甲基締丙基胺類化合物的制備方法解決了現(xiàn)有技術 中合成含有四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺類化合物工藝復雜，產率低的技術問 題。
[0005] 本發(fā)明一種手性Ξ氣甲基締丙基胺類化合物的制備方法，W光學純的α，β-不 飽和叔下基亞橫酷酬亞胺為原料，在惰性氣體保護下，將其加入到有機溶劑中，0~-10°c 條件下，向溶液中加入Ruppert-Prakash試劑，經路易斯堿催化，在此溫度下反應1~5小 時，澤滅反應，分液、萃取、干燥、蒸除溶劑、提純，獲得手性Ξ氣甲基締丙基胺類化合物。
[0006] 進一步的，將上述獲得的手性Ξ氣甲基締丙基胺類化合物在酸性條件下水解即可 得到脫除亞諷輔基的具有光學活性的Ξ氣甲基締丙基胺類化合物。
[0007] 進一步的，所述的α，β-不飽和叔下基亞橫酷酬亞胺的結構式如下所示，
[0008]
Ri為苯基、取代苯基、叔下基或者巧喃基；R2為 苯基、
[0009] 取代苯基或者巧喃基。
[0010] 進一步的，所述的α，β-不飽和叔下基亞橫酷酬亞胺、Ruppert-Prakash試劑W 及路易斯堿的摩爾比為1 :5~10 :1~2。
[0011] 進一步的，所述的α，β-不飽和叔下基亞橫酷酬亞胺、Ruppert-Prakash試劑W 及路易斯堿的摩爾比為1 :5 :1. 1。
[001引 進一步的，所述的路易斯堿為TBAF、TMAF、TBAT、CsF、KF、NaF、tRuOK、Cs2C03、或者 CsOAc;優(yōu)選的路易斯堿為CsF。
[0013] 進一步的，所述的有機溶劑為乙酸、四氨巧喃、甲基叔下基酸、乙二醇二甲酸、異丙 酸、二氧六環(huán)、二氯甲燒、正己燒或甲苯，優(yōu)選四氨巧喃。
[0014] 進一步的，反應結束后加入飽和氯化錠水溶液或者水澤滅反應。
[0015] 進一步的，所述的惰性氣體為氮氣或氣氣。
[0016] 進一步的，所述的干燥劑為無水硫酸鋼或者無水硫酸儀。
[0017] 進一步的，所述的Ruppert-PrakashCTMSCFs)試劑為市售高純試劑。
[0018] 進一步的，獲得具有光學活性Ξ氣甲基締丙基胺類化合物采用溶劑萃取、柱層析 分離純化，所述的萃取溶劑為乙酸，乙酸乙醋，二氯甲燒，四氨巧喃，正己燒或者甲苯，優(yōu)選 的為乙酸乙醋。
[0019] 進一步的，所述的酸性條件為氯化氨的水溶液、氯化氨的乙酸溶液、氯化氨的甲醇 溶液或者氯化氨的二氧六環(huán)溶液。
[0020] 本發(fā)明反應式如下：
[0021]
[0022]
[002引 其中，化巧1為巧喃基。
[0024] 本發(fā)明通過商品化的Ruppert-Prakash試劑與光學純的α，β-不飽和叔下基亞 橫酷酬亞胺進行位置選擇性地不對稱Ξ氣甲基化反應，W高的收率和優(yōu)秀的非對映選擇性 合成了一類容易轉化和衍生化的含有四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺類化合物。
[00巧]本發(fā)明和已有技術相比，其技術進步是顯著的。本發(fā)明提供了一種直接和方便高 效地合成含有四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺類化合物的方法。本發(fā)明所需原料廉 價易得，合成方法操作簡單，反應時間短，產物的收率和光學純度都較高，具有很好的應用 前景。
【具體實施方式】
[0026] 利用下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。
[0027] 實施例1
[002引氮氣保護下，向反應管中加入2mL無水四氨巧喃及不飽和亞胺
巧2. 3mg，0. 2mmol)，CsF(34mg，0. 22mmol)冷卻至 0°C，加入TMSCF3試劑（143. 2mg，Immol)， 完畢后，保溫反應，攬拌，TLC跟蹤反應至完全。加入5ml飽和氯化錠水溶液。分液，乙酸乙 醋萃取，無水硫酸鋼干燥。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，快速柱層析得產物
74. 7mg， 產率98%。
[0029] 電NMR(400MHz,CDC!3) :δ7. 21-7.86(m, 10田，7. 04(d,J= 16. 2Hz, 1田，6. 63(d,J = 16. 2Hz，lH), 4.12 (s，lH), 1.28 (s，9H);叩NMR(376MHz,CDCI3):5 -73.59 (s, 3巧；"CNMR (lOlMHz,CDCI3):δ135. 63, 135. 32, 133. 93, 129. 38, 129. 35, 128. 71