一種醫(yī)藥中間體羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種硫酸化合物的合成方法，尤其是設(shè)及一種可用做醫(yī)藥中間體的幾 基取代芳基硫酸化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)尤其是藥物化學(xué)領(lǐng)域中，硫酸是一種非常重要的含硫化合物，由于其 潛在的生物活性而在有機(jī)合成、藥物合成等領(lǐng)域而備受關(guān)注。其中，幾基取代硫酸是雜環(huán)化 合物的合成中所常用的中間體，其大量應(yīng)用在醫(yī)藥化合物中，因而開發(fā)幾基取代硫酸化合 物的新型合成方法是廣大研究人員一直W來的研究興趣所在。
[0003] 近年來，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了一些幾基取代硫酸類化合物的合成工藝，例如：
[0004] BrindabanC.Ranu等（"IonicLiquidasCatalystandReaction Medium:ASimple,ConvenientandGreenProcedurefortheSynthesisof Thioethers,ThioestersandDithi曰nesusinganInexpensiveIonicLiquid, [pmlm] 化"，Adv.Synth.Catal.，2005, 347, 1811-1818)報(bào)道了一種由烷基面類化合物和硫醇類化 合物反應(yīng)W制備硫酸的方法，其反應(yīng)式如下： 陽0化]R-X+Ri甜一RSRi
[0006] MarjanJereb等（"Titanium(IV)-CatalyzedEnantioselectiveSulfenylation ofβ-Ketoesters" ,OrganicLetters, 2005, 7, 4041-4043)報(bào)道了 一種鐵絡(luò)合物催化的 0 -酬醋的硫基化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] W曰ngWei等（"Direct,org曰noc曰t曰lytic曰-sulfenylationofaldehydesand ketones",Tetr址e化onLetters, 2004, 45, 8229-8231)報(bào)道了一種醒或酬類化合物的直接 硫基化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種硫酸化合物的合成方法，然而，運(yùn)些方法仍然不 能滿足化工、醫(yī)藥合成領(lǐng)域的普遍需求，仍存在反應(yīng)收率較低、反應(yīng)工藝有待優(yōu)化等諸多缺 陷。
[0011] 基于運(yùn)些問題的考量，本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)探究，進(jìn)而提出了一種可用做醫(yī) 藥中間體的幾基取代芳基硫酸化合物的合成方法，該方法采用了高效的催化體系，通過對 多種試劑種類的篩選促進(jìn)了反應(yīng)的順利進(jìn)行，并且反應(yīng)條件溫和，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前 景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷W及尋找?guī)谆〈蓟蛩峄衔锏男滦秃铣?方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā) 明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及一種下式（III)所示幾基取代芳基硫酸 化合物的合成方法，所述方法包括：在氮?dú)夥諊?，在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體、活 化劑和堿存在下，下式（I)化合物和下式式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，得 到所述式（III)化合物，
[0014]
陽〇1引其中，每個(gè)Ri各自獨(dú)立地為Ci-Ce烷基；
[0016] R2為Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、面素或硝基；
[0017]X為面素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含義是指具有含義的C1-Ce烷基 與0原子相連后得到的基團(tuán)。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述面素例如可為F、C1、化或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，X最優(yōu)選為化。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)銅化合物與有機(jī)儀化合物的混合 物，其中有機(jī)銅化合物與有機(jī)儀化合物的摩爾比為2:0. 5-1，例如可為2:0. 5、2:0. 7、2:0. 9 或 2:1。 W23] 其中，所述有機(jī)銅化合物為化燈FA)2(S氣乙酸銅）、化(acac)2(乙酷丙酬 銅）、[(邸3柳4站PFe(六氣憐酸四乙臘銅）、化腫h3)化（立苯基麟漠化亞銅）或 化(P化3)2NO3(雙（Ξ苯基麟）硝酸亞銅）中的任意一種，最優(yōu)選為化(P化3)2NO3。 W24] 其中所述有機(jī)儀化合物為雙（1,5-環(huán)辛二締）儀（Ni(C0D)2)、乙酷丙酬儀(Ni(acac)2)或四幾基儀中的任意一種，最優(yōu)選為Ni(acac)2。
[00巧]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式L1-L3中的任意一種，
[0026]
[0027] 最優(yōu)選為LI。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為對甲氧苯基氧化蹄。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為化0H、碳酸鋼、碳酸飽、乙酸鐘、叔下醇鐘、 乙醇鋼、二乙醇胺、1，4-二氮雜二環(huán)巧.2. 2]辛燒（DABC0)或二異丙基氨基裡（LDA)中的任 意一種，最優(yōu)選為碳酸飽。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為氯苯與DMS0(二甲基亞諷）的混合 物，其中氯苯與DMS0的體積比為1:2。
[0031] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小W方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 4-2,例如可為 1:1. 4、1:1. 6、1:1.8或 1:2。 W33] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式訊化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 16,即所述式（II)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)銅化合物與有機(jī) 儀化合物的總摩爾用量的比為1:0.1-0. 16,例如可為1:0.1、1:0. 13或1:0. 16。 W34] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式訊化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 05-0. 1，例如可為 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 例如可為 1:0. 5 或 1:0. 2。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-90°C，例如可為60°C、70°C、80°C或 90 °C。
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)，例如可為5小時(shí)、6小時(shí)、7小 時(shí)或8小時(shí)。
[0039] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完畢后，將反應(yīng) 體系自然冷卻至室溫，過濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為5-10%的鹽酸水溶液，充分振 蕩，然后再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸饋，殘留物過300-400目的硅膠 柱色譜，W體積比1:2的丙酬與石油酸沖洗，從而得到所述式（III)化合物。
[0040] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種幾基取代芳基硫酸化合物的合成方法，該方法采用 了新型的復(fù)合反應(yīng)體系，通過催化劑、有機(jī)配體、活化劑和堿W及有機(jī)溶劑的綜合選擇，從 而可W高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，且反應(yīng)工藝溫和，滿足了化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域的需求，市場前景 廣闊。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但運(yùn)些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。 陽042] 實(shí)施例1
[0043]
[0044] 室溫和氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑（體積比為1:2的氯苯與DMS0的混合物） 中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑（為8mmol 化(P化3)2N03與2mmolNi(acac)2的混合物）、5mmol有機(jī)配體LUlOmmol活化劑對甲氧苯 基氧化蹄和200mmol堿碳酸飽，然后升溫至60°C，并在該溫度下攬拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0045] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度 為5%的鹽酸水溶液，充分振蕩，然后再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸 饋，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，W體積比1:2的丙酬與石油酸沖洗，從而得到上式 (III)化合物，產(chǎn)率為97. 1%。
[0046]古NMR(CDC!3, 400MHz) :δ17. 22(S,1田，7. 06 (d,J=8.OHz, 2H)，6. 97 化J= 8. 2Hz, 2H)，2. 34 (s,6H)，2. 29 (s, 3H)。
[0047] 實(shí)施例2
[0048]
[0049] 室溫和氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑（體積比為1:2的氯苯與DMSO的混合物） 中，加入lOOmmol上式（I)化合物、170mm〇l上式（II)化合物、12mmol催化劑（為8mmol 化任化3)2側(cè)3與4mmolNi(acac)2的混合物）、8mmol有機(jī)配體Ll、15mmol活化劑對甲氧苯 基氧化蹄和250mmol堿碳酸飽，然后升溫至75°C，并在該溫度下攬拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0050] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度 為7%的鹽酸水溶液，充分振蕩，然后再加入乙酸乙醋萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸 饋，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，W體積比1:2的丙酬與石油酸沖洗，從而得到上式 (ΠΙ)化合物，產(chǎn)率為97. 4%。
[0051]古NMR(CDCl3, 400MHz) :δ17. 42(s, 1田，8. 12(d,J=8.細(xì)Z, 2H), 7. 23化J= 9. lHz，2H)，2. 3