一種治療血栓的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域,具體的說,本發(fā)明設(shè)及一種治療血栓的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓形成是指在血管系統(tǒng)中形成血塊。血塊形成是對出血的正常反應(yīng)并且有助 于保持止血。如果血栓形成發(fā)生在錯誤的位置或錯誤的時間,則它可能導(dǎo)致到關(guān)鍵器官如 腦(中風(fēng))、肺(肺栓塞)和屯、?。ㄍ?、肌梗死)的血流減少。主要發(fā)生在腿的深靜脈中的 靜脈血栓形成當(dāng)部分的血塊通過循環(huán)流到肺部時通常導(dǎo)致肺栓塞(puImonaryembo1ism)。 動脈粥樣硬化血栓形成(Atherothrombosis),或在動脈中形成的血塊導(dǎo)致急性冠脈綜合征 (a州tecoronarysyn化ome),缺血性卒中(ischemicstroke)和肢體缺血(limbischemia)。
[0003] 血栓形成設(shè)及若干連續(xù)步驟,典型地在皮膚破口或血管損傷后開始。循環(huán)的血小 板首先粘附到損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的位點并且發(fā)生一系列事件,其允許運(yùn)些血小板的活化。活 化的血小板之后募集額外的血小板至損傷位點,它們在此處聚集從而形成栓直至形成穩(wěn) 定的血塊??偸窃谘髦写嬖诓⒀h(huán)的無活性的凝血因子之后順序地在被稱為凝血級聯(lián) (coagulationcascade)的過程中被活化。凝血級聯(lián)最終導(dǎo)致穩(wěn)定的含纖維蛋白的血塊。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療血栓的藥物組合物。
[0005] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的,本發(fā)明提供一種治療血栓的化合物,該化合物具有下列 結(jié)構(gòu):
[0006]
[0007] 本發(fā)明還提供一種治療血栓的藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的化合物 和藥學(xué)上可接受的載體,所述化合物具有下列結(jié)構(gòu):
[0008]
[0009] 優(yōu)選地,所述藥學(xué)上可接受的載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或矯 正劑。
[0010] 優(yōu)選地,所述稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。
[0011] 優(yōu)選地,所述稀釋劑為乳糖。
[0012] 優(yōu)選地,所述藥物組合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。
[0013] 本發(fā)明還提供化合物在制備治療血栓的藥物中的用途,該化合物具有下列結(jié)構(gòu):
[0014]
[0015] 本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指不消除本文所述的化合物的生物學(xué)活性或 性質(zhì)的物質(zhì),如載體或稀釋劑。運(yùn)類物質(zhì)被施用于個體不導(dǎo)致不希望的生物學(xué)作用或者不 W有害方式與包含它的組合物中的任何組分相互作用。
[0016] 如本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包 衣材料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、 防腐劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等和其組合, 運(yùn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(例如參見Remington'spharmaceuticalSciences, 18th Ed.MackPrintingCompany, 1990,pp. 1289-1329)。除了與活性成分不相容的載體外,在治 療或藥物組合物中考慮使用任何常規(guī)載體。
[0017] 本發(fā)明的化合物治療血栓的效果明顯,可W開發(fā)成臨床上有效的新的藥物組合 物。
【具體實施方式】
[0018] W下通過【具體實施方式】的描述對本發(fā)明作進(jìn)一步說明,但運(yùn)并非是對本發(fā)明的限 審IJ,本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想,可W做出各種修改或改進(jìn),但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想,均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0019] 實驗例
[0020] 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)式為:
[0021]
陽02引血栓混懸液制作
[002引取同種SD大鼠10只,280-300g,雌雄各半,無菌條件下,通過眼靜脈叢采血,自然 干燥,成血凝塊,用研鉢研碎后經(jīng)180μm篩過篩備用,應(yīng)用時用生理鹽水加入血凝塊制成 200mg/mL血栓混懸液。顯微鏡下測量其直徑,發(fā)現(xiàn)栓子直徑在40-180μm,W130-180μm 居多。
[0024] 腦梗塞模型大鼠的制作 陽02引取同種SD大鼠80只,280-300g,雌雄各半,用3%的戊己比妥麻醉(1血/lOOg),麻 醉后,將大鼠仰邸并固定于平板上。頸正中切開暴露左頸總動脈,分離出頸內(nèi)、頸外動脈,用 金屬動脈夾暫時夾閉頸總動脈,于左頸動外脈處逆行插管注入血栓鹽水混懸液0. 5mL后, 立即結(jié)扎頸外動脈,同時開放頸總動脈,使栓子通過頸內(nèi)動脈血流迅速進(jìn)入煩內(nèi)至大腦各 動脈,造成多灶性腦梗塞,假手術(shù)組所有手術(shù)操作同造模組,但頸內(nèi)僅注射等量的不含栓子 的生理鹽水。
[0026] 術(shù)后處理
[0027] 術(shù)后切口縫合,涂W艦酒,并用青霉素抗炎,然后將大鼠單籠飼養(yǎng)。
[00測神經(jīng)行為學(xué)觀察
[0029] 手術(shù)后第二天進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)觀察,并進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)分級:正常(0級),未見活 動異常;輕度(I級),能走路,但在鼠肩后施加側(cè)向推動力使鼠滑動約l〇-15cm,手感擁痕側(cè) 阻力降低;中度(II級),能走路,但出現(xiàn)繞圈現(xiàn)象;重度(III級),能站立,但走路困難。觀 察動物的神經(jīng)行為學(xué)變化,造模大鼠神經(jīng)行為學(xué)分級均達(dá)到I級W上表明造模成功。結(jié)果 表明,造模大鼠的神經(jīng)行為學(xué)分級均達(dá)到I級W上,表明造模成功;而假手術(shù)組均為0級。
[0030] 將大鼠按神經(jīng)行為學(xué)分級進(jìn)行隨機(jī)分組,分為4組:假手術(shù)組、模型組、陽性藥組、 給藥組。陽性藥組:灌服化拉西坦片溶液(〇.4g/kg);給藥組,O.Olg目標(biāo)化合物加8000血 生理鹽水配制成混懸液,給予灌胃1血/lOOg體重。模型組、假手術(shù)組灌服等容量蒸饋水, 1血/lOOg體重。每天給藥一次,連續(xù)3周。 陽0川記憶測試
[0032] 分別于給藥后10天用MG-2迷宮(張家港市生物醫(yī)學(xué)儀器廠生產(chǎn))對大鼠的學(xué)習(xí) 記憶進(jìn)行測試。訓(xùn)練時,將大鼠放入I臂起步區(qū)停留3min后給予電擊(35V),按 或連續(xù)試驗。a項:小鼠到達(dá)安全區(qū)停留0. 5min,然后取出放回原臂,Imin后給 予下次電擊,達(dá)到連續(xù)2次直接逃至安全區(qū)后,W逃入的安全區(qū)作為起步區(qū)進(jìn)行電擊訓(xùn)練。 當(dāng)大鼠在III臂均達(dá)到連續(xù)2次直接逃至安全區(qū)后,進(jìn)行b項試驗:大鼠在I臂起步區(qū)停 留Imin后給予電擊,逃至安全區(qū)停留0.5min,再W此區(qū)作為起步區(qū)給予電擊,連續(xù)循環(huán)電 擊訓(xùn)練(每兩次電擊之間休息Imin),W大鼠連續(xù)10次(或9/10)正確反應(yīng)(直接逃入安 全區(qū))作為空間辨別記憶指標(biāo),每回連續(xù)學(xué)習(xí)的電擊總次數(shù)一般不超過30次。最后將a項 和b項相加作為訓(xùn)練成績,統(tǒng)計學(xué)習(xí)成績。學(xué)習(xí)成績見下表。
[0033]
[0034] 10天后,給藥組和陽性藥組的效果已經(jīng)非常接近。
【主權(quán)項】
1. 一種治療血栓的化合物,其特征在于,該化合物具有下列結(jié)構(gòu):2. -種治療血栓的藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物包含有效量的化合物和 藥學(xué)上可接受的載體,所述化合物具有下列結(jié)構(gòu):3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療血栓的藥物組合物,其特征在于,所述藥學(xué)上可接受的 載體為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或矯正劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療血栓的藥物組合物,其特征在于,所述稀釋劑為糖衍生 物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療血栓的藥物組合物,其特征在于,所述稀釋劑為乳糖。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療血栓的藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物為散 劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。7. 化合物在制備治療血栓的藥物中的用途,其特征在于,該化合物具有下列結(jié)構(gòu):
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療血栓的藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體,所述化合物具有下列結(jié)構(gòu):本發(fā)明的化合物治療血栓的效果明顯,可以開發(fā)成臨床上有效的新的藥物組合物。
【IPC分類】A61P7/02, C07D209/18, A61K31/404
【公開號】CN105367476
【申請?zhí)枴緾N201510860939
【發(fā)明人】趙家琦
【申請人】趙家琦
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年11月30日