3-o-烷基抗壞血酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及3-0-烷基抗壞血酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]我們所熟悉的抗壞血酸有抗氧化和捕捉游離基的作用，廣泛應(yīng)用于藥品、食品、化妝品等領(lǐng)域。但其本身不穩(wěn)定，脂溶性差。而通過(guò)修飾來(lái)提供其穩(wěn)定性和脂溶性，特別是3-0-烷基抗壞血酸受到大家的關(guān)注。
[0003]從目前制備的3_0_燒基抗壞血酸，基本分為一步法和二步法，早期的一步法是由抗壞血酸鈉在二甲亞砜和二甲基甲酰胺中用鹵代烷進(jìn)行烷基化(K.G.A Jackson等，Can.J.Chem，43:450,1965 ;K.Kato 等，J.Med，31:793，1988)。因引入 3 位烷氧基，得到的烷基受到限制，副產(chǎn)物多，因此帶來(lái)了分離精制等困難，收率低等問(wèn)題，還涉及大量使用溶劑萃取的難題。由日本專利特開平2005-320310公開了 3_0_烷基抗壞血酸的制備新工藝，一步生產(chǎn)了 3-0-烷基抗壞血酸。抗壞血酸在叔胺的存在下與烷基化試劑反應(yīng)，一步生成了 3-0-烷基抗壞血酸，其優(yōu)點(diǎn)是不使用二甲亞砜，不進(jìn)行羥基保護(hù)，簡(jiǎn)便了工藝過(guò)程，缺點(diǎn)是產(chǎn)物副反應(yīng)多，提取困難，大多數(shù)情況需色譜柱等處理，得率低(注:提取時(shí)需大量的乙酸乙酯)。
[0004]同樣，三步法制備3-0-烷基抗壞血酸，日本專利特開平1-228977描述了第一步用丙酮和抗壞血酸在酸的存在下進(jìn)行縮合，生成5，6-0-異亞丙基抗壞血酸，在第二道工序中5，6-0-異亞丙基抗壞血酸與鹵代烷在二甲亞砜中反應(yīng)，用乙酸乙酯提取，蒸干后用苯進(jìn)行重結(jié)晶，得3-0-烷基-5，6-0-異亞丙基抗壞血酸。在第三道工序中3-0-烷基-5，6-0-異亞丙基抗壞血酸用離子交換樹脂進(jìn)行處理，得目的產(chǎn)物3-0-烷基抗壞血酸(參考日本專利特開平8-134055)。特別要指出的是，在第二道工序中使用了大量的二甲亞砜、乙酸乙酯和苯。
[0005]綜上所述，第二道工序是該工藝成敗的最大關(guān)鍵所在。二甲亞砜產(chǎn)生大量的廢水，苯有致癌性，因此涉及了環(huán)境保護(hù)、工人的身體健康、成本收益等問(wèn)題，應(yīng)該避免使用該溶劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的就是為了解決上述問(wèn)題，提供一種3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，該3-0-烷基抗壞血酸的制備方法操作簡(jiǎn)便，不使用大量溶劑，經(jīng)濟(jì)、環(huán)保。
[0007]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0008]3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其包括:
[0009]步驟一，抗壞血酸與丙酮縮合生成異亞丙基抗壞血酸；
[0010]步驟二，異亞丙基抗壞血酸與叔胺、烷基化試劑于溶劑中反應(yīng)，生成3-0-烷基-5，6-異亞丙基抗壞血酸；
[0011]步驟三，步驟二反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出溶劑，蒸干后直接用水做溶劑進(jìn)行分離提純；
[0012]步驟四，將3-0-烷基-5，6-異亞丙基抗壞血酸在溶劑中用陽(yáng)離子交換樹脂脫除保護(hù)基團(tuán)，生成3-0-燒基抗壞血酸。
[0013]進(jìn)一步，所述叔胺采用脂肪胺或芳香族胺。
[0014]進(jìn)一步，所述脂肪胺包括三乙胺、N-甲基吡啶。
[0015]進(jìn)一步，所述芳香族胺包括二甲基氨基吡啶。
[0016]進(jìn)一步，所述烷基化試劑采用磷酸三乙酯、甲烷磺酸酯、硫酸二乙酯、對(duì)甲苯磺酸酯中的一種。
[0017]進(jìn)一步，步驟二中的溶劑為水。
[0018]進(jìn)一步，步驟二中，帶有保護(hù)基的抗壞血酸、烷基化試劑、叔胺的摩爾比是
1:1.1:1.Ιο
[0019]進(jìn)一步，步驟四中，溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、乙睛。
[0020]本發(fā)明具有如下有益效果:
[0021]在三步法的第二道工序中，帶有保護(hù)基的抗壞血酸在叔胺的存在下，同烷基化試劑反應(yīng)，在不使用有機(jī)溶劑的情況下，直接使用蒸餾水提純結(jié)晶3-0-烷基-異亞丙基抗壞血酸，簡(jiǎn)單方便地得到高收率的3-0-烷基-異亞丙基抗壞血酸，然后使用離子交換樹脂進(jìn)行水解，方便而定量地得到了 3-0-烷基抗壞血酸。
[0022]綜上所述，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是避免了一步法的副產(chǎn)物多、收率低的缺點(diǎn)，也解決了三步法中使用有毒有害的溶劑，也不產(chǎn)生大量的廢水，有利于環(huán)境和工人的身體健康。同時(shí)降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)率，而且得到高收率高純度的3-0-烷基抗壞血酸。
【具體實(shí)施方式】
[0023]為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0024]本發(fā)明的特點(diǎn)是在后處理時(shí)不使用有害溶劑，而是使用最經(jīng)濟(jì)的溶劑:水。將帶有保護(hù)基的抗壞血酸、烷基化試劑、叔胺按1:1.1:1.1摩爾比在溶劑混合回流狀態(tài)下反應(yīng)1-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑，不經(jīng)提取，直接與蒸餾水混合，結(jié)晶，晶體再水洗一次，水的用量沒(méi)特別規(guī)定，一般在物料的1-3倍，干燥的結(jié)晶在溶劑中加離子交換樹脂水解2小時(shí)，蒸干后用乙酸乙酯結(jié)晶，得目的產(chǎn)物3-0-烷基抗壞血酸。
[0025]實(shí)施例1:異亞丙基抗壞血酸的合成
[0026]將180克抗壞血酸放入750ml的丙酮中攪拌，加熱到40°C的溫度，加入20ml乙酰氯，繼續(xù)攪拌，使之形成一層漿液，三小時(shí)后冷凍，濾出析出的結(jié)晶，用丙酮再結(jié)晶，得190克的異亞丙基抗壞血酸(熔點(diǎn)約為206-208°C )。
[0027]實(shí)施例2:3-0-乙基-異亞丙基抗壞血酸的合成
[0028]將43.2克異亞丙基抗壞血酸溶于350ml的乙醇中，加入三乙胺21.8克(0.22mol)進(jìn)行攪拌，溶解后加入對(duì)甲苯磺酸44g(0.22mol)進(jìn)行6小時(shí)的加熱回流，反應(yīng)后減壓蒸餾出乙醇，加入150ml純水，混合后放冷析出結(jié)晶，過(guò)濾后的結(jié)晶再進(jìn)行水洗，烘干后得32克，收率65.3%o
[0029]實(shí)施例3:3-0-乙基-異亞丙基抗壞血酸的合成
[0030]將43.2克的由實(shí)施例1制得的異亞丙基抗壞血酸溶于350ml的乙醇中進(jìn)行攪拌，溶解后加入三乙胺21.8克(0.22mol)，溶解后加入硫酸二乙酯33.8克(0.22mol)進(jìn)行2小時(shí)的加熱回流。反應(yīng)后減壓蒸出乙醇，加150ml的純水，放冷后析出結(jié)晶，濾出結(jié)晶后再進(jìn)行水洗，烘干后得42克，收率87.9%。
[0031]實(shí)施例4:3-0-庚基-異亞丙基抗壞血酸的合成
[0032]將43.2克由實(shí)施例1制得的異亞丙基抗壞血酸溶于250m 1的乙睛中，加入三乙胺21.8克(0.22mol)，溶解后加入甲烷磺酸庚酯42.7克(0.22mol)進(jìn)行1小時(shí)的加熱回流，反應(yīng)后減壓蒸饋后，加入150ml的純水，放冷結(jié)晶過(guò)濾后，加入30%濃度乙醇水重結(jié)晶，過(guò)濾后結(jié)晶，烘干得43克庚醚，收率68.5%。
[0033]實(shí)施例5:保護(hù)基的水解
[0034]將上述制得的3-0-乙基-異亞丙基抗壞血酸40克溶于200ml的乙醇中，加活化后的陽(yáng)離子交換樹脂10克，加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)后除去樹脂，蒸出乙醇，真空干燥用乙酸乙酯溶解后加入正己烷析出的結(jié)晶，烘干后得3-0-烷基抗壞血酸33.3克，收率94%，純度99.
[0035]實(shí)施例6:3-0-乙基抗壞血酸的合成
[0036]將180克的抗壞血酸放入750ml的丙酮中攪拌，加熱到40°C的溫度，加入20ml的乙酰氯，繼續(xù)攪拌，使之形成一層泥漿狀。3小時(shí)后冰冷，濾取析出的沉淀，用丙酮再結(jié)晶，得到190克形成保護(hù)基的5，6-0-異亞丙基抗壞血酸(熔點(diǎn):206-208°C )。
[0037]將上述制的異亞丙基抗壞血酸43.2克(0.2mol)，放入350ml的乙醇進(jìn)行攪拌。加入三乙胺21.8克(0.22mol)溶解，再加入硫酸二乙酯33.8克(0.22mol)，然后加熱進(jìn)行2小時(shí)的回流，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出乙醇。趁熱加入150ml的純水，放冷后析出結(jié)晶。濾出結(jié)晶后水洗兩次，烘干后得42克3-0-乙基-5.6-0-異亞丙基抗壞血酸，收率87.9% (恪點(diǎn):104-105。。)。
[0038]取上述乙基化的3-0-乙基-5.6-0-異亞丙基抗壞血酸40克溶解于200ml的乙醇中，加入活化后的陽(yáng)離子交換樹脂10克，加入回流2小時(shí)，除去催化劑的離子交換樹脂，在減壓條件下濃縮，干燥后用乙酸乙酯:己烷(3:1)結(jié)晶，烘干后得33.3克3-0-乙基抗壞血酸，收率94%，再用100ml的乙酸乙酯重結(jié)晶，得30.6克，收率87%，熔點(diǎn):112_114°C。
[0039]綜上所述，采用本發(fā)明的方法可簡(jiǎn)化操作過(guò)程，利用帶有保護(hù)基的抗壞血酸在叔胺的存在下進(jìn)行取代，利用水作溶劑，輕松獲得醚化物，節(jié)約了成本，提高了產(chǎn)物收率，尤其對(duì)必須進(jìn)行大量合成的工業(yè)企業(yè)而言，本發(fā)明是比較理想的選擇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，其包括: 步驟一，抗壞血酸與丙酮縮合生成異亞丙基抗壞血酸； 步驟二，異亞丙基抗壞血酸與叔胺、烷基化試劑于溶劑中反應(yīng)，生成3-0-烷基-5，6-異亞丙基抗壞血酸； 步驟三，步驟二反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出溶劑，蒸干后直接用水做溶劑進(jìn)行分離提純； 步驟四，將3-0-烷基-5，6-異亞丙基抗壞血酸在溶劑中用陽(yáng)離子交換樹脂脫除保護(hù)基團(tuán)，生成3_0_燒基抗壞血酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，所述叔胺采用脂肪胺或芳香族胺。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，所述脂肪胺包括三乙胺、N-甲基吡啶。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，所述芳香族胺包括二甲基氨基吡啶。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，所述烷基化試劑采用磷酸三乙酯、甲烷磺酸酯、硫酸二乙酯、對(duì)甲苯磺酸酯中的一種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，步驟二中，溶劑為水。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，步驟二中，帶有保護(hù)基的抗壞血酸、烷基化試劑、叔胺的摩爾比是1:1.1:1.1。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-0-烷基抗壞血酸的制備方法，其特征在于，步驟四中，溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、乙睛。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-O-烷基抗壞血酸的制備方法，該方法的特點(diǎn)是，使用保護(hù)基的抗壞血酸在叔胺的存在下與磷酸酯和磺酸酯或硫酸酯中的一種進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后無(wú)需使用溶劑提取，直接使用水進(jìn)行處理，使反應(yīng)和后處理時(shí)間短，純度高，并且除去了使用大量的二甲亞砜和提取溶劑。本發(fā)明所述的反應(yīng)中使用溶劑可以是乙醇、甲醇、異丙醇、乙睛等，所述的烷基化試劑是磷酸酯和磺酸酯或硫酸酯等，所述的醚化后的提純分離的溶劑是水，成本大幅度下降，既環(huán)保，又縮短了時(shí)間。
【IPC分類】C07D307/62
【公開號(hào)】CN105367524
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510342640
【發(fā)明人】田軍
【申請(qǐng)人】上海珈葉實(shí)業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月19日