N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新化合物的制備與應(yīng)用，具體是N-[4-苯基-5-(1，2,4-Η哇-1-基） 喔哇-2-基]醜胺的制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-漠-1-苯基-2-(1,2,4-Η哇-1-基）己麗是制備 4-苯基-5-(1,2,4-Η 哇-1-基）-1，3-喔哇-2-胺及其衍生物的關(guān)鍵中間體。2-漠-1-苯基-2- (1，2，4-Η 哇-1-基）己麗的制備及其在喔哇衍生物的合成上的應(yīng)用已有描述[J.化ganomet. Qiem. 2006,691 :2686 ;Synth.Commun. 2007,37 ; 199sHeteroatQiem2007,18 ;55 ;高等學(xué) 校化學(xué)學(xué)報，2007, 28 :270-273 ;有機(jī)化學(xué)，2012, 32 :1715-171引。方建新等描述了在己酸 中用分子漠漠化1-苯基-2- (1，2,4-Η哇-1-基）己麗得到2-漠-1-苯基-2- (1，2,4-Η 哇-1-基）己麗；制備反應(yīng)如下：
[0003]
[0004] 在上述典型的分子漠漠化反應(yīng)中，漠元素的利用率小于50%。生成的副產(chǎn)物漠化 氨沒有回收，易造成環(huán)境污染。
[000引張沐等[有機(jī)化學(xué)，2013,33(09);1955-195リ描述了N-芳基-4-(化 巧-2-基）-5- (1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-胺衍生物的合成與生物活性；其中關(guān)鍵中間 體2漠-1-(化巧-2-基）-2- (1，2,4-Η哇-1-基）己麗的制備反應(yīng)如下：
[0006]
[0007] 在該漠化反應(yīng)中，Η漠化化巧具有一定的選擇性且反應(yīng)條件溫和副反應(yīng)少，但是， 它在潮濕空氣中很容易分解釋放出漠素，有一定的腐蝕性，不方便保存運輸。其漠代反應(yīng)中 的原子利用率較漠素更低。
[0008] 代黎等[藥物實踐雜志，2013, 31 (03) :195-197]描述了Ν-漠代玻巧醜亞胺（ΝΒ巧 漠化了1-環(huán)丙基-2-(2-氣苯基）己麗，制備反應(yīng)如下：
[0009]
[0010] 在本漠化反應(yīng)中，NBS具有較高的選擇性，但它有強(qiáng)刺激性，價格也相對較貴。
[0011] 5-(1，2, 4-Η哇）喔哇衍生物具有較好的生物活性，其中部分4-芳 基-5-(1，2, 4-Η哇）喔哇衍生物及其生物活性如表1所示：
[0012] 表14-芳基-5-(1，2, 4-Η哇）喔哇衍生物的生物活性
[0013]
[0014]劉建兵等[Syn.Commun, 2011,41 :3197-3206]描述了 4-(2,4-二氣苯基-5-(1,2, 4-Η哇基）苯氨基喔哇衍生物的合成及其殺菌活性。為了增加活性Η哇基的柔性，在Η哇 基和喔哇基之間增加了 1碳原子合成了 5-(1,2,4-Η哇基-甲基）苯氨基喔哇衍生物。其 化學(xué)結(jié)構(gòu)分別為：
[0015]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的在于提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示N-[4-苯基-5-(1,2,4-Η哇-1-基） 喔哇-2-基]醜胺：
[0017]
[001引其中，χ?、χ3選自；氯、漠、氣、賄；X4選自；氨、気、甲基、己基、氯、漠、氣、賄；Χ2、Χ5選 自：氨、気、甲基、己基；R選自；氨、甲基；η選自；0、1、2、3;Υ選自；氨、Cl~〔2烷基、〔3~C。 直鏈烷基或支鏈烷基、Cl~C2氯代烷基或二氯代烷基、C3~Ce氯代直鏈烷基或氯代支鏈焼 基、Cl~C2漠代烷基、C3~C5漠代直鏈烷基或漠代支鏈烷基、Cl~C2氣代烷基、C3~C5氣 代直鏈烷基或氣代支鏈烷基、。~C2賄代烷基、C3~Ce賄代直鏈烷基或賄代支鏈烷基、苯 基。
[0019] 本發(fā)明的目的在于提供的N-[4-苯基-5-(1,2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基] 醜胺選自Ν-[4-(2,4-二氯-5-氣苯基）-5-(1,2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]己醜胺、 N-[4-(2,4-二氯-5-氣苯基）-5-(l，2,4-二哇-l-基）喔哇-2-基]丙醜胺、N-[4-(2， 4-二氯-5-氣苯基）-5- (1，2，4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]氯己醜胺、Ν- [4- (2，4-二 氯-5-氣苯基）-5- (1，2,4-二哇-1-基）喔哇-2-基]-2-氯丙醜胺、Ν-[4-化4-二 氯-5-氣苯基）-5-(1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]丙帰醜胺、Ν-[4-(2,4-二氯-5-氣苯 基）-5-(1,2,4-二哇-1-基）喔哇-2-基]異了醜胺、Ν-[4-(2,4-二氯-5-氣苯基）-5-(1, 2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]-2-甲基丙帰醜胺、N-[4-(2,4-二氯苯基）-5-(1,2,4-Η 哇-1-基）喔哇-2-基]氯己醜胺、Ν-[4-(2,4-二氯苯基）-5-(1,2,4-二哇-1-基）喔 哇-2-基]-2-氯丙醜胺、Ν-[4-(2,4-二氯苯基）-5-(1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]丙 帰醜胺、Ν-[4- (2,4-二氯苯基）-5- (1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]異了醜胺、Ν-[4- (2， 4-二氯苯基）-5-α，2,4-H哇-l-基）喔哇-2-基]-2-甲基丙帰醜胺、N-[4-(2,4-二 氯-5-氣苯基）-5-(1,2,4-二哇-1-基）喔哇-2-基]肉桂醜胺或Ν-[4-(2,4-二氯苯 基）-5-(1,2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]肉桂醜胺。
[0020] 本發(fā)明的目的在于提供的Ν-[4-苯基-5-(1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]醜 胺的制備方法；其特征在于制備反應(yīng)如下：
[0021]
[002引其中，χ?、χ3選自；氯、漠、氣、賄；X4選自；氨、気、甲基、己基、氯、漠、氣、賄；x2、x5選 自：氨、気、甲基、己基；R選自；氨、甲基；η選自；0、1、2、3;Υ選自；氨、Cl~〔2烷基、〔3~C。 直鏈烷基或支鏈烷基、Cl~C2氯代烷基或二氯代烷基、C3~Ce氯代直鏈烷基或氯代支鏈焼 基、Cl~C2漠代烷基、C3~C5漠代直鏈烷基或漠代支鏈烷基、Cl~C2氣代烷基、C3~C5氣 代直鏈烷基或氣代支鏈烷基、。~C2賄代烷基、C3~Ce賄代直鏈烷基或賄代支鏈烷基、苯 基；Μ化選自：漠化鋼或漠化鐘。
[0024]本發(fā)明的目的在于提供的Ν-[4-苯基-5-(1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]醜 胺具有良好的抗癌活性，可在制備抗癌藥物中應(yīng)用。
[00幼本發(fā)明的目的在于提供了Ν-[4-苯基-5-(1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]醜 胺在制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。
[0026] 本發(fā)明的目的在于提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式II所示2-漠-1-苯基-2-(1,2,4-Η哇-1-基） 己麗的制備方法；其特征在于采用雙氧水-MBr體系漠化1-苯基-2- (1，2,4-Η哇-1-基） 己麗生成2-漠-1-苯基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）己麗；MBr選自；漠化鋼或漠化鐘。
[0027] 本發(fā)明的目的在于提供2-漠-1-苯基-2- (1，2,4-Η哇-1-基）己麗的制備方法， 其特征在于1-苯基-2-(1,2,4-Η哇-1-基）己麗、Μ化和雙氧水的投料比（摩爾比）為 1.0 : 1.0 : 1.0~1.0 : 1.5 : 3.5;MBr選自：漠化鋼或漠化鐘。
[0028]本發(fā)明的目的在于提供2-漠-1-苯基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）己麗的制備方法， 其特征在于采用雙氧水-MBr體系漠化1-苯基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）己麗的工藝，漠的 利用率高；合成工藝中漠充分利用；節(jié)約了或充分利用資源，從源頭上和本質(zhì)上防治環(huán)境 污染。
[0029] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點：
[0030] 1.設(shè)計制備了Ν-[4-苯基-5-(1，2,4-;哇-1-基）喔哇-2-基]醜胺，其具有良 好的抗癌活性，可在制備抗癌藥物中應(yīng)用。
[003U2.本發(fā)明首次采用雙氧水氧化MBr漠化1-苯基-2-(1,2,4-H哇-1-基）己麗生 成2-漠-1-苯基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）己麗；其反應(yīng)機(jī)理如下：
[0032]
[0033] 從反應(yīng)機(jī)理可知；采用雙氧水-Μ化體系漠化1-苯基-2-(1，2,4-Η哇-1-基）己 麗的工藝，漠的利用率高；合成工藝中漠充分利用；節(jié)約了或充分利用資源，從源頭上和本 質(zhì)上防治環(huán)境污染。
[0034]本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)Ν-[4-苯基-5-(1，2,4-Η哇-1-基）喔哇-2-基]醜胺具有抗 流感藥物神經(jīng)氨酸酶活性。
【具體實施方式】
[0035]W下實施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0036] 實施例1
[0037] 2-漠-1-(2,4-二氯苯基）-2-(1，2,4-二哇-1-基）己麗的制備
[003引 0.1111011-(2,4-二氯苯基）-2-(1，2,4-;哇-1-基）己麗、3血己酸、0.1411101漠化 鋼加入反應(yīng)瓶中，7(TC下攬拌，滴加0. 3mol30 %雙氧水，反應(yīng)3.化；得2-漠-1-(2,4-二氯 苯基）-2-(l，2,4-H哇-1-基）己麗，收率85.0%。lHNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.80(s，lH， Η哇 5-H)，8. 03 (S，1H，Η哇 3-H)，7. 71 (S，1H，CH)，7. 66 (d，J= 8.OHz，1H，向&6-巧，7. 52 (d， J= 8.OHz，IH，0化3-巧，7. 44 ~7. 42 (m，IH，06&5-巧。
[00測 實施例2
[0040] 2-漠-1-(2,4-二氯-5-氣苯基-