一種三唑并吡嗪衍生物c晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種作為C-Met抑制劑的Ξ挫并化嗦衍生物的多晶型，具體地，設(shè)及 一種Ξ挫并化嗦衍生物C晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】 陽(yáng)00引C-Met蛋白（也稱(chēng)為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HG巧受體）是具有絡(luò)氨酸激酶活性的跨膜 190kDa異源二聚體，其由c-Met癌基因編碼。已有研究顯示，HGF/c-Met信號(hào)通路具有多種 細(xì)胞響應(yīng)活性，包括促細(xì)胞有絲分裂、增殖、成形、血管生成等。因此，HGF/c-Met信號(hào)通路 的抑制具有顯著的治療癌癥的潛力。
[0003] 本發(fā)明提供了一種Ξ挫并化嗦衍生物，化學(xué)名為（S)-l-(l-(咪挫[l，2-a]化 嗦-6-基）乙烷基）-6-(1-甲基-1H-化挫-4-基）-lH-[l，2,3]Ξ挫[4,5-b]化嗦，如式 (I)所示，
[0004]
陽(yáng)0化]該化合物是一種C-Met活性的抑制劑，可W用于治療或預(yù)防對(duì)抑制C-Met敏感的 癌癥。在中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利CN102906092A(W02011/079804)中，公開(kāi)了Ξ挫并化嗦衍生物的合 成方法和用途。重復(fù)上述專(zhuān)利的制備方法，得到化合物粉末，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)定形態(tài)。如本領(lǐng)域 技術(shù)人員所知，無(wú)定形雖然在大多數(shù)場(chǎng)合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不 穩(wěn)定，吸濕性強(qiáng)，容易轉(zhuǎn)為穩(wěn)定的晶型。因此，無(wú)定形存在加工穩(wěn)定性和膽存穩(wěn)定性差的問(wèn) 題，并且在生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)定形粒子的松密度較小、表面自由能高，在生產(chǎn)過(guò)程中也容易造 成凝聚、流動(dòng)性差、彈性變形強(qiáng)等一系列制劑問(wèn)題，嚴(yán)重影響無(wú)定形Ξ挫并化嗦衍生物的藥 物臨床使用價(jià)值。
[0006] 眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定 性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，運(yùn)些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，從而影 響藥物的療效。因此，需要具有優(yōu)越的生理化學(xué)特性的Ξ挫并化嗦衍生物的晶型，其可有利 地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發(fā)明研制的Ξ挫并化嗦衍生物的新晶型未見(jiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是現(xiàn)有Ξ挫并化嗦衍生物的不穩(wěn)定性、溶解度低和容易轉(zhuǎn) 為其他晶型等不利于藥物加工和在藥物組合物中使用的問(wèn)題，本發(fā)明的Ξ挫并化嗦衍生物 的新晶型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問(wèn)題。
[000引為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種Ξ挫并化嗦衍生物的新的晶型（W下 稱(chēng)挫并化嗦衍生物C晶型"），如式（I)所示。
[0009]
[0010] 其XRPD圖譜在2Θ= 9. 64、12. 62、15. 82、16. 64、18. 1、18. 82 處有衍射峰，其中 2Θ值誤差范圍為±0. 2。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型，具有與說(shuō)明書(shū)附圖圖1基本上相同的 XRTO圖譜。
[0012] 本發(fā)明還提供了制備Ξ挫并化嗦衍生物C晶型的方法，包括W下步驟：將Ξ挫并 化嗦衍生物W1:2至1:lOg/mL的比例投入有機(jī)溶劑中，加熱使其全部溶解，降溫到室溫析 出少量固體，緩慢加入水直至有大量固體析出，然后過(guò)濾、真空干燥從而得到類(lèi)白色粉末的 Ξ挫并化嗦衍生物C晶型。
[0013] 在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為二甲亞諷（DMS0)。
[0014] 在上述步驟中，Ξ挫并化嗦衍生物與有機(jī)溶劑的比例優(yōu)選為l:3g/mL。
[0015] 在上述步驟中，Ξ挫并化嗦衍生物與水的比例優(yōu)選為l:20g/mL。
[0016] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可W根據(jù)其知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明方法所用試劑的用量進(jìn)行 調(diào)整，包括按比例放大或縮小原料用量和調(diào)整溶劑用量，運(yùn)些調(diào)整的方案也包含在本發(fā)明 的方法中。
[0017] 具有本發(fā)明的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型的化合物是用于抑制c-Met活性的抑制 劑，可W用于治療或預(yù)防對(duì)抑制c-Met敏感的癌癥。
[0018] 因此，本發(fā)明提供了Ξ挫并化嗦衍生物C晶型在制備用于抑制c-Met活性的藥物 中的用途；W及在制備用于治療或預(yù)防對(duì)抑制c-Met敏感的癌癥的藥物中的用途。
[0019] 本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型W及 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0020] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，上述藥物組合物進(jìn)一步包含另外的治療劑，所述的治 療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗腫瘤藥劑或 抗癌藥劑等。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型，具有優(yōu)秀的光照穩(wěn)定性，也具有穩(wěn)定的 溶解度，有利于藥物加工和在藥物組合物中使用，可W在抑制c-Met活性及治療或預(yù)防對(duì) 抑制c-Met敏感的癌癥的藥物中應(yīng)用，并且具有較好的生物利用度，同時(shí)提供的定性定量 信息，對(duì)進(jìn)一步研究此類(lèi)固體藥物的療效具有重要的意義。
【附圖說(shuō)明】
[0022] 圖1為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型的XRPD圖譜。
[0023] 圖2為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型五天高溫穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0024] 圖3為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型五天高濕穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0025] 圖4為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型五天光照穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0026] 圖5為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型十天高溫穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0027] 圖6為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型十天高濕穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[002引圖7為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型十天光照穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0029] 圖8為現(xiàn)有的Ξ挫并化嗦衍生物無(wú)定形的XRPD圖譜。
[0030] 圖9為本發(fā)明提供的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型和無(wú)定形的溶解度曲線(xiàn)。
[0031] 圖10為現(xiàn)有的Ξ挫并化嗦衍生物無(wú)定形的五天高溫穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0032] 圖11為現(xiàn)有的Ξ挫并化嗦衍生物無(wú)定形的五天光照穩(wěn)定性XRPD圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 從下文的詳細(xì)描述中，本發(fā)明的上述方面和本發(fā)明的其他方面將是明顯的。
[0034] 實(shí)施例1Ξ挫并化嗦衍生物C晶型的制備 陽(yáng)03引將lOOOmg立挫并化嗦衍生物投入到6血二甲亞諷（DMS0)中，加熱至80°C使其溶 解，降溫到室溫析出少量固體，緩慢加入水20mU有大量固體析出，然后過(guò)濾、真空干燥從而 得到類(lèi)白色粉末的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型。稱(chēng)量計(jì)算其收率為（85% )。
[0036] 實(shí)施例2.通過(guò)XRPD圖來(lái)表征Ξ挫并化嗦衍生物C晶型
[0037] X射線(xiàn)粉末衍射狂RPD)圖譜的測(cè)量，使用化gaku叫timalV型號(hào)組合式多功能X 射線(xiàn)衍射儀進(jìn)行，具體采集信息如下：化陽(yáng)極（40kV，40mA)，掃描速度20° /分鐘、掃描范 圍（2Θ范圍）5~45°、掃描步長(zhǎng)0.02、狹縫寬度0.01。采用載玻片直接在測(cè)試板壓制對(duì) 樣品進(jìn)行處理。其后的XRPD圖譜均采用類(lèi)似的測(cè)量方法。
[003引測(cè)定根據(jù)實(shí)施例1所述方法制備的Ξ挫并化嗦衍生物C晶型的XRPD圖譜，在2Θ=9. 64、12. 62、15. 82、16. 64、18. 1、18. 82處有衍射峰，如圖1所示。其中2Θ值誤差范圍 為±0. 2。經(jīng)檢測(cè)，2Θ值誤差范圍也可W為±