氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽和包括相同活性成分的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽，和用于預(yù)防或治療與血管生成、 炎性腸疾病或癌癥疾病相關(guān)疾病且包括氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽作為活性成分 的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管生成是一過程，通過該過程新生毛細(xì)血管由已有的微血管形成。血管生成通 ?？稍谂咛グl(fā)育、組織再生、傷口愈合和在女性的周期性生殖系統(tǒng)的改變方面的黃體發(fā)育 的情況下發(fā)生。在上述情況下，血管生成的進(jìn)行是被嚴(yán)格控制的。
[0003] 成人的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長非常緩慢并且相對于其它類型的細(xì)胞并沒有相對較好 地分裂。血管生成的過程通常由血管的重塑和通過血管基底膜在蛋白酶上的降解的新的毛 細(xì)血管的產(chǎn)生組成，所述蛋白酶受到刺激因子的刺激，和通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的移動、增殖和 分化形成管狀結(jié)構(gòu)。
[0004] 但是，當(dāng)血管生成不被自主控制，而是變得病態(tài)時，會引起疾病。在病理情況下 與血管生成相關(guān)的疾病包括血管瘤、血管纖維瘤、血管畸形和心血管疾病，例如動脈粥樣 硬化、血管粘連和硬皮病。與血管生成相關(guān)的眼科疾病包括黃斑變性、角膜移植新生血 管、新生血管性青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、與血管生成、黃斑變性、翼狀胬肉、視網(wǎng)膜變 性、晶體后纖維增生癥和沙眼相關(guān)的角膜疾病。慢性炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、皮 膚疾病，例如毛細(xì)血管擴(kuò)張、化膿性肉芽腫、脂溢性皮炎、以及痤瘡，阿爾茨海默氏病和肥 胖也與血管生成相關(guān)，而癌癥的生長和轉(zhuǎn)移絕對依賴于血管生成（參考D'Amato RJ等， Ophthalmology, 102 (9), ppl261-1262, 1995 ；Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol. ,34(3), pp486_497,1996 ;0, Brien KD 等，Circulation, 93(4)，pp672_682, 1996 ;Hanahan D 等， Cell,86,pp353-364, 1996)。
[0005] 關(guān)節(jié)炎，其是一種具有代表性的炎癥性疾病，是由自身免疫系統(tǒng)異常引起的，但是 由于病理進(jìn)展，在關(guān)節(jié)之間的滑膜腔中的慢性炎癥可誘導(dǎo)血管生成，從而破壞軟骨。即，通 過細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎癥的方法，滑液和血管內(nèi)皮細(xì)胞在滑膜腔中增殖，導(dǎo)致血管生成，并且因 此，血管翳連接處，其是形成在軟骨中的結(jié)締組織層，從而破壞了充當(dāng)墊子的軟骨（參考 Koch AE 等，Arthritis. Rheum.，29, pp47l_479, I986 ;Stupack DG 等，Braz J. Med. Biol. Res. , 32(5), pp578-581, 1999 ；Koch AE, Atrhritis. Rheum. , 41(6), pp951-962, 1998)〇
[0006] 許多眼科疾病包括年復(fù)一年發(fā)生在全世界數(shù)百萬人中的失明是由血管生成引起 的（參考 Jeffrey MI 等，J. Clin. Invest. , 103, ppl231-1236, 1999)。由血管生成引起的 具有代表性的疾病包括老年人的黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、新生血 管性青光眼和與血管生成相關(guān)的角膜疾?。ˋdamis AP等，Angiogenesis, 3, pp9-14,1999)。 特別是，糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病的并發(fā)癥，最終由于在視網(wǎng)膜中的毛細(xì)血管侵入玻 璃體腔失明。
[0007] 銀肩病的特征在于發(fā)紅，并且縮放皮膚也是一種在皮膚上的慢性的增殖性疾病， 但是如果不治愈，銀肩病是伴有疼痛和畸形的。角質(zhì)細(xì)胞通常一個月增殖一次，而銀肩病患 者的角質(zhì)細(xì)胞每周至少增殖一次。由于這種快速增殖需要更多血液的供應(yīng)，血管生成是積 極必然要發(fā)生的（Folkman J, J. Invest. Dermatol.，59, pp40_48, 1972)。
[0008] 特別地，在癌癥的情況下，血管生成在癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移中起重要作用。腫 瘤通過血管生成接受生長和增殖必需的營養(yǎng)和氧氣的供應(yīng)。此外，新生血管滲透進(jìn)腫 瘤，為轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)提供了機(jī)會，導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移（Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S. B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977 ；Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med.，6 (3)，pp230-247, 1995)。癌癥患者死亡的主要原因是轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移是目前在臨床試驗 中使用的化療和免疫療法未能有助于提高癌癥患者的存活率的原因。
[0009] 當(dāng)看到大多數(shù)實體腫瘤的轉(zhuǎn)移過程時，該過程是如下進(jìn)行：在癌細(xì)胞第一次出現(xiàn) 的地方發(fā)生癌細(xì)胞增殖，并且一旦癌細(xì)胞腫塊變大，癌細(xì)胞脫離癌細(xì)胞腫塊通過血管轉(zhuǎn)移 到另一個位置，并且定居在第二位置以再次增殖細(xì)胞。在該過程中，為了通過血管轉(zhuǎn)移癌細(xì) 胞至另一個位置，癌細(xì)胞的入侵必然發(fā)生。這里，為了分解細(xì)胞外基質(zhì)組分，蛋白酶由癌細(xì) 胞過度表達(dá)，并且蛋白酶的實例包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)、組織蛋白酶和各種蛋白酶。
[0010] 組織蛋白酶是一種溶酶體酶，其能在低PH值時分解蛋白，并且可以分為絲氨酸蛋 白酶（例如，組織蛋白酶A和G)，天冬氨酰蛋白酶（如組織蛋白酶D和E)，和半胱氨酸蛋 白酶（例如，組織蛋白酶B，C，F(xiàn)，H，K，L1，V，0, S，W和Z)。組織蛋白酶參與每個特定的生 理過程，也就是，組織蛋白酶可能參與在免疫系統(tǒng)中的抗原呈遞，在鍵和軟骨之間的膠原周 轉(zhuǎn)，和神經(jīng)肽和激素的處理。缺乏組織蛋白酶引起疾病的各種癥狀，而組織蛋白酶的過表達(dá) 也引起各種疾病。特別是，半胱氨酸組織蛋白酶（組織蛋白酶B，F(xiàn)，H，K，L，V，S和Z)的過 表達(dá)參與癌癥及轉(zhuǎn)移是已知的（Reiser J等.，J Clin Invest.l20(10)，3421-31，2010)。 toon] 在大多數(shù)情況下的組織蛋白酶作為核糖體蛋白酶具有控制細(xì)胞內(nèi)的生理功能的 作用。作為在細(xì)胞外分泌并執(zhí)行蛋白水解功能的蛋白質(zhì)，蛋白酶S已被公開。在蜂窩核糖 體中的蛋白酶S參與抗體處理或細(xì)胞凋亡，而在細(xì)胞外分泌的蛋白酶S分解了細(xì)胞外基質(zhì) 成分，例如層粘連蛋白，纖連蛋白，彈性蛋白，或膠原蛋白。根據(jù)以上功能，蛋白酶S被認(rèn)為 是參與了癌細(xì)胞和血管生成的入侵的過程。
[0012] 在最近的一份報告中，可以確認(rèn)，與蛋白酶S在正常結(jié)腸組織中的表達(dá)相比，蛋 白酶S的表達(dá)在患有結(jié)腸直腸癌的患者結(jié)腸直腸癌組織中顯著增多了（參考Gormley JA 等.，Br J Cancer, 105(10)，1487-94,2011)。此外，據(jù)報道稱，當(dāng)通過引入siRNA到肝癌細(xì) 胞時減少了蛋白酶S的表達(dá)時，它將蛋白酶S作為目標(biāo)，導(dǎo)致減少了肝癌細(xì)胞的增殖，癌癥 的侵入和血管生成（(Fan Q等·，Biochem Biophys Res Commun，425 (4) ,703-10, 2012)。
[0013] 在乳腺癌的情況下，具有轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的乳腺癌的患者的預(yù)后與組織蛋白酶D 顯著相關(guān)，在乳腺癌組織組織蛋白酶D中染色，而組織蛋白酶D與具有非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患 者是不相關(guān)的（Henry JA等，0&此虹，65(2)，265-71，1990)。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，有人 認(rèn)為，組織蛋白酶D在乳腺癌的轉(zhuǎn)移和癌癥的侵入中起了重要作用，但是根據(jù)對同一主題 的其它研究，結(jié)果是，當(dāng)乳腺癌細(xì)胞系，例如MCF7、MDA-MB-231、和MDA-MB-435,用來進(jìn)行 實驗性轉(zhuǎn)移時，組織蛋白酶D與乳腺癌細(xì)胞的侵入沒有相關(guān)性（Johnson MD等，Cancer Res.，53 (4)，873-7, 1993)。如在肝癌的情況下，預(yù)計組織蛋白酶S可能對轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì) 胞有重要作用。
[0014] 此外，炎性腸道疾?。↖BDs)分為兩種不同的疾病，即，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病， 其臨床上彼此相似，但是就組織學(xué)檢查結(jié)果和內(nèi)窺鏡檢查和免疫學(xué)方面而言彼此是不同 的。將這種IBD稱為一種疾病，其中炎癥細(xì)胞的激活是重要的。
[0015] 腸道免疫系統(tǒng)的持續(xù)或不適當(dāng)活化在慢性粘膜炎癥的病理生理學(xué)中起重要作用， 并且更具體地，由于嗜中性白細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞的侵入，最終引起了粘 膜破壞和潰瘍。被侵入并活化的嗜中性白細(xì)胞被認(rèn)為是引起活性氧/氮的一種重要的原 因，并且這種活性物質(zhì)可以誘導(dǎo)在細(xì)胞毒劑上的細(xì)胞氧化應(yīng)激，例如交聯(lián)的蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和 核酸，從而引起上皮功能障礙和損傷。
[0016] 當(dāng)具有炎性疾病時，各種炎性細(xì)胞因子是從腸道的黏膜分泌的。TNF-α以較高 水平出現(xiàn)在大腸的管腔和在具有潰瘍性結(jié)腸炎的患者的腸上皮細(xì)胞中。根據(jù)最近的研究， TNF-a引起潰瘍性腸炎的的重要作用是已知的。英夫利昔單抗，是一種抗TNF-a抗體，已 知不僅在癤子的治療中，還在之前沒有治療過的克羅恩病的治療中是有效的。然而，這樣的 治療是昂貴的，并且可能在一些患者中引起副作用，例如輸血反應(yīng)或感染并發(fā)癥。
[0017] 單核細(xì)胞趨化蛋白-I(MCP-I)是具有HkDa分子量C-C趨化因子家族的一員，并 且主要是調(diào)動和活化在發(fā)炎區(qū)域中的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。MCP-I位于大腸的上皮細(xì)胞，并 且已經(jīng)報道，MCP-I的表達(dá)與單核細(xì)胞侵入具有IBDs的患者的黏膜有關(guān)。與其它類型的趨 化因子不同，MCP-I僅結(jié)合CCR2,并且因此作為單核細(xì)胞調(diào)動的主要調(diào)節(jié)劑，MCP-1/CCR2的 結(jié)合在IBDs中起重要作用是已知的。
[0018] 另外，已知白細(xì)胞介素-8 (IL-8)在患有IBDs的患者的黏膜中是顯著增加的，從而 促進(jìn)毛細(xì)血管新生血管形成。大腸具有的炎癥越嚴(yán)重，IL-8表達(dá)越多。此外，在嚙齒類動 物的模型中，已知特定于IL-8的抗體減少腸炎癥。這里，將在細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca 2+)中的改 變視為減少IL-8的重要因素。
[0019] 作為目前可用于IBDs的治療劑，使用了抑制前列腺素的產(chǎn)生的5-氨基水楊酸 (5-ASA)類藥物，并且其實例是柳氮和留體免疫抑制劑藥物。
[0020] 柳氮可能引起副作用，例如飽脹，頭痛，皮疹，肝臟疾病，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏， 或男性不育癥，或不利影響。此外，目前還不清楚柳氮是否具有對在顯示改善的患者的腸的 受影響部分有切口的患者中的復(fù)發(fā)有足夠的抑制效果。
[0021] 類固醇免疫抑制劑是一種腎上腺皮質(zhì)類固醇，并且已經(jīng)承認(rèn)有短期影響。然而，不 能改善其長期預(yù)后，并且由于副作用，包括誘導(dǎo)感染性疾病，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全， 消化性潰瘍，糖尿病，精神障礙，以及留體腎臟疾病，其限制是，只有在急性發(fā)作的情況下才 使用類固醇免疫抑制劑藥物。
[0022] 另一方面，血管生成抑制劑可以作為藥物應(yīng)用于與血管生成或IBDs相關(guān)的這樣 的各種疾病的治療，或作為抗腫瘤劑用于預(yù)防癌癥的生長和轉(zhuǎn)移。因此，最近，通過抑制血 管生成來治療上述疾病的研究正積極進(jìn)行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 技術(shù)問題
[0024] 在這方面，本發(fā)明人已經(jīng)完成本發(fā)明，通過確認(rèn)具有特定結(jié)構(gòu)的氨基吡啶衍生物 或氨基吡啶衍生物的藥用可接受鹽對血管生成具有良好的抑制效果，對炎性腸疾病和癌癥 有治療效果，對轉(zhuǎn)移有抑制效果。
[0025] 因此，在此提供氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽。
[0026] 因此，在此提供包括氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽作為活性組分的藥物組合 物。
[0027] 技術(shù)方案
[0028] 為了實現(xiàn)上述技術(shù)問題，提供了一種由化學(xué)式1表示的氨基吡啶衍生物或其藥用 可接受鹽。
[0029] [化學(xué)式1]
[0031 ] 在化學(xué)式1中，R1，R2和R 4是彼此相同或不同的，并且可以是每個是選自氫，C1-C4 烷基，C1-C4烷氧基和鹵素的一種，R3可以是選自C1-C4烷氧基，節(jié)氧基和羥基的一種，R5可 以是選自由以下物質(zhì)中選擇的一種，即從鹵素，羥基，C1-C12烷氧基，苯氧基，C1-C12烷基 氨基，C6-C14芳基和C1-C4烷基中選取的一個或兩個取代基取代或不取代的C1-C15烷基； 從鹵素，羥基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基氨基和C1-C4烷基中選取的一個或兩個取代基取 代或不取代的C6-C14芳基；由或者不由C6-C14芳基取代的C2-C12鏈烯基；C3-C8環(huán)烷基； 以及C3-C14雜環(huán)化合物。
[0032] 另外，提供包括由上面化學(xué)式1表示的氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽作為活 性組分的藥物組合物。
[0033] 有益效果
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，在作為血管生成模型的雞胚絨毛尿囊膜中，氨基吡啶衍生物或其 藥用可接受鹽可以通過處理一種血管生成誘導(dǎo)劑抑制血管生成，例如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)。因此，根據(jù)本發(fā)明，氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽作為藥物用于預(yù)防或治療與 血管生成相關(guān)的疾病是有用的，例如黃斑變性和關(guān)節(jié)炎。
[0035] 此外，根據(jù)本發(fā)明，氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽可以抑制在炎癥性腸疾病 的模型中的結(jié)腸炎，因此，作為藥物對于預(yù)防或治療炎癥性腸疾病是有用的。
[0036] 此外，根據(jù)本發(fā)明，氨基吡啶衍生物或其可藥用的鹽作為藥物對于抑制癌癥的生 長和轉(zhuǎn)移是有用的，因為，在接種絨毛尿囊膜與肺癌細(xì)胞后，可以抑制在腫瘤形成和腫瘤生 長的血管生成，可以抑制組織蛋白酶S的活性，其在癌癥的轉(zhuǎn)移和侵入中起關(guān)鍵作用。
【附圖說明】
[0037] 圖1是根據(jù)典型的實施方式的由化學(xué)式1表示的氨基吡啶衍生物的圖。
[0038] 圖2是根據(jù)另一典型的實施方式的由化學(xué)式1表示的氨基吡啶衍生物的圖。
[0039] 圖3示出了化合物8a，8b和8g針對抑制血管生成的ID5。值。
[0040] 圖4示出了管內(nèi)皮生長因子（VEGF)-誘導(dǎo)ROS的結(jié)果，其清除化合物8a和8b的 活性。
[0041] 圖5示出了 VGEF-誘導(dǎo)ROS的結(jié)果，其通過處理具有4-羥基壬烯酸（4-HNE) ARPE-19細(xì)胞系清除化合物8a和8b的活性，4-HNE是黃斑變性的危險因素。
[0042] 圖6示出了 VEGF-誘導(dǎo)ROS的結(jié)果，其通過處理具有血管緊張素 II (Ang II )的 ARPE-19細(xì)胞系清除化合物8a和8b的活性，Ang II是黃斑變性的危險因素。
[0043] 圖7至10示出了通過觀察氨基吡啶衍生物對在由TNBS誘導(dǎo)的大鼠中的結(jié)腸炎的 抑制效果得到的結(jié)果；圖7示出了當(dāng)從施用酰氨基吡啶衍生物的第一天到第六天每天記錄 的大鼠的體重改變，圖8是示出了用肉眼觀察的大腸的情況的圖，圖9是示出了大腸的重量 的圖，而圖10是示出了髓過氧化物酶（MPO)測定的圖。
[0044] 圖11是示出了在接種絨毛尿囊膜（CAM)與A549肺癌細(xì)胞之后，通過觀察化合物 8a，8b和8g在血管生成和腫瘤生成上的抑制效果的圖。
[0045] 圖12是示出了通過觀察組織蛋白酶抑制劑對MDA-MB-231乳腺癌的抑制效果得到 的結(jié)果圖。
[0046] 最優(yōu)實施方式
[0047] 本發(fā)明提供了由下面的化學(xué)式1表示的氨基吡啶衍生物或其可藥用的鹽。
[0048][化學(xué)式1]
[0050] 在化學(xué)式1中，R1，R2和R 4是彼此相同或不同的，并且可以是選自氫，C1-C4烷基， C1-C4烷氧基和鹵素的一種，R3可以是選自C1-C4烷氧基，芐氧基和羥基的一種，而R 5可以 是選自以下物質(zhì)中的一種，即由或者不由從鹵素，羥基，C1-C12烷氧基，苯氧基，C1-C12烷 基氨基，C6-C14芳基和C1-C4烷基的選取的一個或兩個取代基取代的C1-C15烷基；由或者 不由從鹵素，羥基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基氨基，或C1-C4烷基中選取的一個或兩個取 代基取代的C6-C14芳基；由或者不由C6-C14芳基取代的C2-C12鏈烯基；C3-C8環(huán)烷基；以 及和C3-C14雜環(huán)化合物。
[0051] 另外，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療與血管生成相關(guān)的疾病的藥物組合物，且包 括化學(xué)式1的氨基吡啶衍生物或其可藥用的鹽作為活性組分的藥物組合物。
[0052] 另外，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防炎癥性腸疾病的藥物組合物，且包括化 學(xué)式1的氨基吡啶衍生物或其可藥用的鹽作為活性組分的藥物組合物。
[0053] 另外，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療癌癥的藥物組合物，藥物組合物包括化 學(xué)式1的氨基吡啶衍生物或其可藥用的鹽作為活性組分。
[0054] 另外，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或抑制癌癥侵入或轉(zhuǎn)移的藥物組合物，藥物組 合物包括化學(xué)式1的氨基吡啶衍生物或其可藥用的鹽作為活性組分。
【具體實施方式】
[0055] 以下，將對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
[0056] 本發(fā)明提供了由化學(xué)式1表示的氨基吡啶衍生物或其藥用可接受鹽。
[0057] [化學(xué)式1]
[0059] 在化學(xué)式1中，R\R2,和R4可以彼此相同或彼此不同，并且可以選自氫、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基和鹵素，R 3可以是選自C1-C4烷氧基、芐氧基和羥基的一種，而R 5可以是 選自以下物質(zhì)的一種，即是由或者不由從鹵素、羥基、C1-C12烷氧基、苯氧基、C1-C12烷基 氨基、C6-C14芳基和C1-C4烷基的一個或兩個取代基取代的C1-C15烷基，由或者不由從鹵 素、羥基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、和C1-C4烷基中選取的一個或兩個取代基取代 的C6-C14芳基；由或者不由C6-C14芳基取代的C2-C12鏈烯基；C3-C8環(huán)烷基；以及C3-C14 雜環(huán)化合物。
[0060] 優(yōu)選地，在化學(xué)式1的氨基吡啶衍生物中，R1，R2和R 4可以是從氫、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基中選擇的一種，R3可以是從芐氧基和羥基中選擇的一種，R5可以是從以下物質(zhì) 選擇的一種，即C1-C15烷基，其由或者不由鹵素或C1-C4烷基取代，苯基由或者不由鹵素、 羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代；C1-C4烷基由或者不由苯基或鹵代苯基取代；肉桂； 苯氧基；C3-C8環(huán)烷基；苯并二茂；萘；以及噻吩。
[0061] 更優(yōu)選地，酰氨基吡啶衍生物可以選自N- (5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基） 酰胺衍生物和N-(5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）酰胺衍生物。
[0062] N-(5_芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）酰胺衍生物可以是選自由以下物 質(zhì)構(gòu)成的組中的一個，該組包括N- (5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）乙酰胺， N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）十二烷酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）-4-氯丁酰胺，N- (5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）異丁酰胺， N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-3-甲基丁酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）棕櫚酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）環(huán)戊烷甲酰胺， N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）環(huán)己烷甲酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6三甲基吡 啶-2-基）-2-苯基乙酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-3-苯基丙酰胺， N-(5-芐氧基-3-，4, 6-三甲基吡啶-2-基）苯甲酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡 啶-2-基）-4-氟苯甲酰胺，N- (5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-4-甲氧基苯甲酰胺， N- (5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-4-(叔丁基）苯甲酰胺，N- (5-芐氧基-3, 4, 6-三 甲基吡啶-2-基）苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）-1_萘甲酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）噻吩-2-甲酰 胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2-乙基丁酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三 甲基吡啶-2-基）-2-苯氧基乙酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基-2-基）-2-苯基 丁酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2, 4, 6-三甲基苯甲酰胺，3-芐氧 基4-(5-芐氧基-3,4-，6-三甲基吡啶-2-基）苯甲酰胺，^(5-芐氧基-3,4,6-三甲基 吡啶-2-基）-3, 5, 5-三甲基己酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4_，6-甲基吡啶-2-基）-2-(4-氯 苯基）乙酰胺，N-(5-芐氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺和N-(5-芐氧 基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）肉桂酰胺。
[0063] N-(5_羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）酰胺衍生物可以選自由以下物質(zhì)構(gòu) 成的組的一個，該組包括N-(5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）乙酰胺，N-(5-羥 基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）十二烷酰胺，N- (5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-4-氯 丁酰胺，N-(5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）異丁酰胺，N-(5-羥基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）-3-甲基丁酰胺，N-(5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）棕櫚酰胺， N-(5-羥基-3, 4_，6-三甲基吡啶-2-基）環(huán)戊烷甲酰胺，N-(5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡 啶-2-基）環(huán)己烷甲酰胺，N- (5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2-苯基乙酰胺，N- (5-羥 基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-3-苯基丙酰胺，N-(5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基） 苯甲酰胺，N- (5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶