以il-4r抑制劑治療過(guò)敏癥及強(qiáng)化過(guò)敏原特異性免疫治療的方法
【專利說(shuō)明】以IL-4R抑制劑治療過(guò)敏癥及強(qiáng)化過(guò)敏原特異性免疫治療 的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及使用白介素-4受體抑制劑，以治療或預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)及提高過(guò)敏原特 異性免疫治療方案的療效和/或安全性。 發(fā)明背景
[0002] 過(guò)敏和過(guò)敏性疾病是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)病癥，其后果包括經(jīng)過(guò)一段時(shí)間可治愈的非危及 生命的過(guò)敏反應(yīng)乃至可危及生命的結(jié)果，例如全身性過(guò)敏反應(yīng)。可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的原因包 括接觸或暴露于各種各樣的產(chǎn)品，如某些食品、昆蟲(chóng)毒液、植物來(lái)源的物質(zhì)（如花粉）、化學(xué) 品、醫(yī)藥/藥物治療及動(dòng)物皮肩。目前治療過(guò)敏的選項(xiàng)包括，避免過(guò)敏原、藥理學(xué)對(duì)癥治療 以及用過(guò)敏原特異性免疫治療（SIT)進(jìn)行預(yù)防。令人遺憾的是，目前這些治療策略的療效 往往并不充分，且昂貴、不切實(shí)際或涉及顯著風(fēng)險(xiǎn)。例如，過(guò)敏原的避免并非總是可能的，卻 可對(duì)患者和看護(hù)者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。另一方面，免疫治療法涉及給易感個(gè)體有意 地施用過(guò)敏原，因此具有固有風(fēng)險(xiǎn)并可能發(fā)生不希望發(fā)生的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或全身性過(guò)敏反 應(yīng)。因此，本領(lǐng)域內(nèi)存在著尚未得到滿足的對(duì)新治療方法的需要，籍以預(yù)防或治療過(guò)敏性反 應(yīng)并提高免疫治療策略的安全性和/或療效。 發(fā)明概述
[0003] 依照本發(fā)明之一個(gè)方面，提供了一些為受試者治療、預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)或降低其嚴(yán)重 程度的方法。依照本發(fā)明這一方面的方法，包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量 的含有白介素-4受體（IL-4R)拮抗劑的藥物組合物。含有IL-4R拮抗劑的藥物組合物可 在受試者接觸過(guò)敏原或過(guò)敏癥狀出現(xiàn)之前、期間或之后施用。
[0004] 依照本發(fā)明之另一方面，提供了一些提高過(guò)敏原特異性免疫療法（SIT)之療效和 /或安全性的方法。依照本發(fā)明這一方面的方法包括結(jié)合該SIT治療方案，給受試者施用一 種治療有效量的含IL-4R拮抗劑的藥物組合物。依照本發(fā)明這一方面的某些實(shí)施方案，該 含有IL-4R拮抗劑的藥物組合物在SIT治療開(kāi)始之前或SIT治療期間施予受試者。例如， 該含有IL-4R拮抗劑的藥物組合物可在該SIT治療方案的劑量漸增階段和/或該SIT治療 方案的維持階段施用。
[0005] 依照本發(fā)明之另一方面，提供了一些為已接觸過(guò)敏原的受試者降低總血清IgE水 平的方法。依照本發(fā)明這一方面的方法，包括給受試者施用一種含IL-4R拮抗劑的藥物組 合物，其量足以降低或消除IgE的產(chǎn)生或足以降低或消除受試者的血清IgE水平。
[0006] 在各種不同的實(shí)施方案中，以口服、皮下、皮內(nèi)或靜脈注射等方式將含有IL-4R拮 抗劑的藥物組合物施予需要治療的受試者。
[0007] 可用于本發(fā)明之方法背景下的示范性IL-4R拮抗劑包括，例如，IL-4R或其配體 (IL-4和/或IL-13)的小分子化學(xué)抑制劑，或以IL-4R或其配體為標(biāo)靶的生物藥劑。依 照某些實(shí)施方案，該IL-4R拮抗劑是一種與IL-4Ra鏈結(jié)合并阻斷IL-4、IL-13或IL-4和 IL-13兩者信號(hào)傳導(dǎo)的抗原結(jié)合蛋白。一種可用于本發(fā)明之方法背景下的這類抗原結(jié)合蛋 白是一種抗IL_4Ra抗體，如dupilumab單克隆抗體。
[0008] 在審閱隨后的詳細(xì)說(shuō)明過(guò)程中，本發(fā)明之其他實(shí)施方案將變得明顯。 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0009] 圖1之亞圖A描繪了花生過(guò)敏小鼠模型的實(shí)驗(yàn)時(shí)間進(jìn)程，其間施予小鼠兩劑抗 IL_4Ra抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激后以核心體溫隨時(shí)間的下降所 評(píng)估的三組實(shí)驗(yàn)小鼠的全身性過(guò)敏反應(yīng)程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實(shí)心圓標(biāo)示； 接受抗IL-4RCI抗體的小鼠以黑色實(shí)心方塊標(biāo)示；接受同型對(duì)照抗體的小鼠以空心方塊標(biāo) 不。
[0010] 圖2顯示了圖1中提及的三組小鼠在花生萃取物刺激后的IgE水平。
[0011] 圖3之亞圖A描繪了花生過(guò)敏小鼠模型的實(shí)驗(yàn)時(shí)間進(jìn)程，其間于第13天施予小鼠 單劑抗IL_4Ra抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激后核心體溫隨時(shí)間的下降 而評(píng)估的三組實(shí)驗(yàn)小鼠的全身性過(guò)敏反應(yīng)程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實(shí)心圓標(biāo) 示；接受抗IL-4RCI抗體的小鼠以黑色實(shí)心方塊標(biāo)示；接受同型對(duì)照抗體的小鼠以空心方 塊標(biāo)示。
[0012] 圖4之亞圖A描繪了花生過(guò)敏小鼠模型的實(shí)驗(yàn)時(shí)間進(jìn)程，其間于第27天施予小鼠 單劑抗IL_4Ra抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激后核心體溫隨時(shí)間的下降 而評(píng)估的三組實(shí)驗(yàn)小鼠的全身性過(guò)敏反應(yīng)程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實(shí)心圓標(biāo) 示；接受抗IL-4RCI抗體的小鼠以黑色實(shí)心方塊標(biāo)示；接受同型對(duì)照抗體的小鼠以空心方 塊標(biāo)示。
[0013] 圖5顯示了圖3和圖4所示的三個(gè)治療組（無(wú) mAb治療、抗IL_4Ra治療，以及同 型對(duì)照治療的小鼠）在各自實(shí)驗(yàn)時(shí)間進(jìn)程的第12、26和28天的總IgE水平。亞圖A顯示 了于第13天施予單劑抗體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；亞圖B顯示了于第27天施予單劑抗體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
[0014] 圖6描繪了花生特異性免疫治療小鼠模型的實(shí)驗(yàn)時(shí)間進(jìn)程，其中包括致敏階段、 SIT誘導(dǎo)階段以及花生萃取物刺激。在所標(biāo)明的日子里給小鼠注射5劑抗體。
[0015] 圖7顯示了三組接受圖6所示花生特異性免疫治療的實(shí)驗(yàn)小鼠及一組無(wú)免疫治療 對(duì)照小鼠的全身性過(guò)敏反應(yīng)程度。其結(jié)果是以花生萃取物刺激后核心體溫隨時(shí)間的下降而 評(píng)估的。受刺激但未接受免疫治療的小鼠（"無(wú) IT"）以空心圓加虛線標(biāo)示；接受免疫治療、 但未接受抗體治療的小鼠（"IT"）以實(shí)心方塊加虛線標(biāo)示；接受免疫治療和同型對(duì)照抗體 的小鼠（"IT+同型對(duì)照"）以空心方塊加虛線標(biāo)示；接受免疫治療和抗IL_4Ra抗體的小 鼠（"IT+抗IL_4Ra "）以實(shí)心方塊加實(shí)線標(biāo)示。
[0016] 圖8、圖9、圖10和圖11顯示了三組接受圖6所示花生特異性免疫治療的實(shí)驗(yàn)小 鼠，以及一組無(wú)免疫治療對(duì)照組小鼠的總IgE水平（圖8)、花生特異性IgGl水平（圖9)、 花生特異性IgG2a水平（圖10)及hlgG水平（圖11)。還顯示了第77天和第96天各種 免疫球蛋白的水平。受刺激但未接受免疫治療的小鼠（"無(wú) IT"）以實(shí)心圓標(biāo)示；接受免疫 治療、但未接受抗體治療的小鼠（"IT"）以空心圓標(biāo)示；接受免疫治療和同型對(duì)照抗體的 小鼠（"IT+同型對(duì)照"）以實(shí)心方塊標(biāo)示；接受免疫治療和抗IL_4Ra抗體的小鼠（"IT+ 抗IL-4R a"）以空心方塊標(biāo)示。每種符號(hào)均代表在單個(gè)小鼠中所測(cè)得的水平。
[0017] 圖12描繪了與圖6所示的模型稍有不同的花生特異性免疫治療小鼠模型的時(shí)間 進(jìn)程，如圖所標(biāo)，其中實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)階段施用的花生萃取物劑數(shù)較少（8劑，而不是12劑）。在所 標(biāo)明的日子里給小鼠注射5劑抗體。
[0018] 圖13顯示了三組接受圖12所示花生特異性免疫治療的實(shí)驗(yàn)小鼠及一組無(wú)免疫治 療對(duì)照小鼠的全身性過(guò)敏反應(yīng)程度。其結(jié)果是以花生萃取物刺激后以核心體溫隨時(shí)間的下 降而評(píng)估的。各治療組與圖6所示相同。 詳細(xì)說(shuō)明
[0019] 在說(shuō)明本發(fā)明之前先要聲明，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不局限于所說(shuō)明之具體方法和 實(shí)驗(yàn)條件，因?yàn)檫@些方法和條件是可以改變的。還應(yīng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅出于說(shuō)明具體 實(shí)施方案之目的，并非意在限制本發(fā)明，因?yàn)楸景l(fā)明之范圍僅受所附權(quán)利要求書(shū)的限制。
[0020] 除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均將具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中普 通技術(shù)人員通常理解的相同含義。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"大約"，當(dāng)用于列出的某一具體數(shù)值 時(shí)，意為該數(shù)值可在與所列數(shù)值相差不大于1 %之范圍內(nèi)變化。例如，本文中所用的表達(dá)"大 約100"包括99和101以及這兩者之間的所有數(shù)值（例如99. 1、99. 2、99. 3、99. 4等）。
[0021] 盡管與本文所述的方法和材料類似或相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ê筒牧隙伎捎糜诒景l(fā)明之 實(shí)施，但現(xiàn)在說(shuō)明的是首選方法和材料。本文所提及的所有出版物均通過(guò)引用而以其整體 納入本文。 治療、預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)或降低其嚴(yán)重程度的方法
[0022] 本發(fā)明包括一些為受試者治療、預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)或降低其嚴(yán)重程度的方法。依照本 發(fā)明這一方面的方法，包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量的含有白介素-4受 體（IL-4R)拮抗劑的藥物組合物。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"治療"，無(wú)論是動(dòng)詞或是名詞，均意為 暫時(shí)或永久地緩解癥狀、消除癥狀的起因，或預(yù)防或減緩過(guò)敏反應(yīng)癥狀的出現(xiàn)。本文所用的 術(shù)語(yǔ)"需要治療的受試者"意為任何人類或非人類動(dòng)物，其：(a)當(dāng)接觸一種或多種過(guò)敏原 時(shí)，易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)；(b)先前對(duì)一種或多種過(guò)敏原曾顯示出過(guò)敏反應(yīng)；(c)有已知過(guò)敏史； 及/或（d)顯示出過(guò)敏反應(yīng)或全身性過(guò)敏反應(yīng)的一種癥狀或體征。
[0023] 本發(fā)明還包括為已接觸過(guò)敏原的受試者降低總血清IgE水平的方法。依照本發(fā)明 這一方面的方法，包括給受試者施用一種含白介素-4受體（IL-4R)拮抗劑的藥物組合物， 其量足以降低或消除IgE的產(chǎn)生或足以降低或消除血清IgE水平。本文所用的術(shù)語(yǔ)"血清 IgE水平下降"意為在接觸過(guò)某種抗原并經(jīng)IL-4拮抗劑治療的受試者血清中測(cè)得的IgE量， 比在相同或相當(dāng)?shù)牡唇?jīng)IL-4拮抗劑治療的受試者血清中測(cè)得的IgE水平至少要低5%、 10 %、20 %、50 %、80 %或90 %。在某些實(shí)施方案中，血清IgE水平的降低意為在受試者血清 中檢測(cè)到的過(guò)敏原特異性IgE的量為零或可忽略不計(jì)。
[0024] 本文所用的"過(guò)敏性反應(yīng)"、"過(guò)敏反應(yīng)"、"過(guò)敏癥狀"等術(shù)語(yǔ)包括過(guò)敏的一種或多 種癥狀或體征，選自由蕁麻疹（例如風(fēng)疹）、血管性水腫、鼻炎、哮喘、嘔吐、打噴嚏、流鼻涕、 鼻竇炎、流眼淚、氣喘、支氣管痙攣、呼氣流量峰值（PEF)下降、胃腸道不適、面色潮紅、嘴唇 腫脹、舌頭腫脹、低血壓、全身性過(guò)敏反應(yīng)，以及器官功能障礙/衰竭組成的一組癥狀或體 征。"過(guò)敏性反應(yīng)"、"過(guò)敏反應(yīng)"、"過(guò)敏癥狀"等術(shù)語(yǔ)還包括免疫應(yīng)答和反應(yīng)，例如IgE產(chǎn)生 量增加和/或過(guò)敏原特異性免疫球蛋白的產(chǎn)生量增加。
[0025] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"過(guò)敏原"包括能在易感者身上引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的任何物質(zhì)、化合 物、顆?；蚪M合物。過(guò)敏原可包含于或來(lái)源于某種食物，例如奶制品（如牛奶）、禽蛋、芹 菜、芝麻、小麥、大豆、魚(yú)類、貝類、糖類（如肉類所含的糖，如α-半乳糖）、花生、其他豆類 等（例如，豆角、豌豆、黃豆等）及堅(jiān)果。或者，過(guò)敏原可包含于或來(lái)源于一種非食物，例如 灰塵（例如含有塵螨）、花粉、昆蟲(chóng)毒液（例如蜜蜂、黃蜂、蚊子、火蟻等的毒液）、霉菌、動(dòng)物 皮毛、動(dòng)物皮肩、羊毛、乳膠、金屬（例如鎳）、家用清潔劑、洗滌劑、藥物治療、化妝品（例如 香水等）、醫(yī)藥（例如青霉素、磺胺、水楊酸鹽等）、治療性單克隆抗體（例如西妥昔單抗）、 豬草、草和樺木。典型的花粉過(guò)敏原包括，例如樹(shù)的花粉，如樺樹(shù)花粉、雪松花粉、橡樹(shù)花粉、 赤楊樹(shù)花粉、角樹(shù)花粉、七葉樹(shù)花粉、柳樹(shù)花粉、楊樹(shù)花粉、梧桐樹(shù)花粉、椴樹(shù)花粉、油橄欖花 粉、阿什杜松花粉以及黑板樹(shù)花粉。
[0026] 本發(fā)明之方法包括在受試者接觸過(guò)敏原之前、之后和/或接觸期間，給受試者施 用一種含IL-4R拮抗劑的藥物組合物。例如，本發(fā)明包括的一些方法，在受試者接觸過(guò)敏原 之前不到12小時(shí)、不到10小時(shí)、不到8小時(shí)、不到6小時(shí)、不到4小時(shí)、不到2小時(shí)、不到1 小時(shí)或不到30分鐘，給受試者施用一種含IL-4R拮抗劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中， 該含有IL-4R拮抗劑的藥物組合物是在受試者接觸過(guò)敏原之前幾天至幾星期（例如在接觸 過(guò)敏原之前約1天至約2個(gè)星期）給受試者施用的。本發(fā)明也包括一些方法，其包括在受 試者接觸過(guò)敏原之后不到12小時(shí)、不到10小時(shí)、不到8小時(shí)、不到6小時(shí)、不到4