調(diào)節(jié)血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9 ...的制作方法
【專利說明】調(diào)節(jié)血清低密度脂蛋白（LDL)水平的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿 菌蛋白酶/Kexin9型（PCSK9)變構(gòu)結(jié)合配體 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及高膽固醇血癥的領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明提供組合物和方法以通過使 用合成配體和/或合成配體衍生物改變蛋白PCSK9的構(gòu)象來調(diào)節(jié)低密度脂蛋白的循環(huán)水 平，所述合成配體和/或合成配體衍生物具有在350-2, OOODa之間的3-8個氨基酸的序 列。PCSK9的構(gòu)象的改變影響PCSK9和內(nèi)源低密度脂蛋白受體之間的相互作用，并可導(dǎo)致 減少或增加水平的循環(huán)LDL-膽固醇。高LDL-膽固醇水平與增加的心臟疾病風(fēng)險相關(guān)。低 LDL-膽固醇水平可在其它病狀例如肝功能障礙中是有問題的；因此，對于可升高LDL水平 的配體也存在效用。
[0002] 背景
[0003] 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)的血漿水平升高代表冠狀動脈心臟疾病發(fā)生的最 大風(fēng)險因素。LDL-C從血漿的清除主要由肝臟通過LDL受體（LDLR)的作用發(fā)生，所述LDL 受體是以高親和力結(jié)合至LDL顆粒上的載脂蛋白BlOO (apoBlOO)并介導(dǎo)其胞吞吸收的細(xì)胞 表面糖蛋白。Goldstein等人，Annu. Rev. Cell Biol. 1:1-39(1985)。常染色體顯性高膽固 醇血癥（ADH)與發(fā)現(xiàn)于編碼LDLR(家族性高膽固醇血癥（FH))或ap 〇B100(家族性缺陷型 apoBlOO)的基因中的突變有關(guān)，所述突變降低血漿LDL清除率。分別地Hobbs等人，Annu. Rev. Genet. 24, 133-170 (1990);和 Innerarity 等人，J. Lipid Res. 31:1337-1349 (1990) 〇
[0004] 低密度脂蛋白（LDL)受體（LDLR)介導(dǎo)VLDL、VLDL殘粒和LDL的有效胞吞作用。 作為胞吞過程的一部分，LDLR釋放脂蛋白到肝內(nèi)體中。
[0005] 調(diào)節(jié)LDL-膽固醇水平的一種方法會是鑒定結(jié)合至PCSK9的肽并根據(jù)需要改變 PCSK9和LDLR之間的相互作用動力學(xué)以使得通過LDLR胞吞作用的脂蛋白清除速率增加或 減少。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明涉及高膽固醇血癥的領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明提供組合物和方法以通過使 用合成配體和/或合成配體衍生物改變蛋白PCSK9的構(gòu)象來調(diào)節(jié)低密度脂蛋白的循環(huán)水 平，所述合成配體和/或合成配體衍生物具有在350-2, OOODa之間的3-8個氨基酸的序 列。PCSK9的構(gòu)象的改變影響PCSK9和內(nèi)源低密度脂蛋白受體之間的相互作用，并可導(dǎo)致 減少或增加水平的循環(huán)LDL-膽固醇。高LDL-膽固醇水平與增加的心臟疾病風(fēng)險相關(guān)。低 LDL-膽固醇水平可在其它病狀例如肝功能障礙中是有問題的；因此，對于可升高LDL水平 的配體也存在效用。
[0008] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其包括：a)提供；i)PCSK9蛋白，其中所 述蛋白包含誘導(dǎo)變構(gòu)調(diào)節(jié)的結(jié)合位點(diǎn)和低密度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)；ii)能夠結(jié)合所述結(jié) 合位點(diǎn)的合成配體；iii)包含低密度脂蛋白受體和低密度脂蛋白的多個肝細(xì)胞；b)使所述 合成配體結(jié)合至所述結(jié)合位點(diǎn)，其中所述合成配體誘導(dǎo)所述蛋白的構(gòu)象轉(zhuǎn)變；和c)通過所 述構(gòu)象轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié)所述低密度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)對于所述低密度脂蛋白受體的親和力。在 一個實(shí)施方案中，結(jié)合位點(diǎn)包括 PCSK9 蛋白的 His417, Lys421，Pro446, Trp453, Gln454, Glu628, Gl y629, Asn652和Thr 653。在一個實(shí)施方案中，合成配體是變構(gòu)抑制劑配體，其中所述調(diào)節(jié)減小 所述低密度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)對于所述低密度脂蛋白受體的親和力，使得所述多個肝細(xì) 胞對所述低密度脂蛋白的內(nèi)化增加。在一個實(shí)施方案中，合成配體是變構(gòu)增強(qiáng)劑配體，所 述調(diào)節(jié)增加所述低密度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)對于所述低密度脂蛋白受體的親和力，使得所 述多個肝細(xì)胞對所述低密度脂蛋白的內(nèi)化減少。在一個實(shí)施方案中，所述蛋白的構(gòu)象轉(zhuǎn)變 選自誘導(dǎo)契合轉(zhuǎn)變和生物力學(xué)轉(zhuǎn)變。在一個實(shí)施方案中，合成配體是選自VYVRFW、VLELYW 和ISDLSY的合成肽。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)抑制劑是選自SRX55, SRX56, SRX60, SRX61， SRX62, SRX63, SRX64, SRX65和SRX66的肽。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)增強(qiáng)劑是選自SRX64， SRX67, SRX68, SRX69, SRX72和SRX73的肽。在一個實(shí)施方案中，合成肽包含約3-8個之 間的氨基酸。在一個實(shí)施方案中，合成肽是六個氨基酸。在一個實(shí)施方案中，合成肽小于 1300Da。在一個實(shí)施方案中，合成肽在約466-1067Da之間。在一個實(shí)施方案中，合成肽在 約 175-1，OOODa 之間。
[0009] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其包括：a)提供；i)PCSK9蛋白，其中所 述蛋白包含誘導(dǎo)變構(gòu)調(diào)節(jié)的結(jié)合位點(diǎn)和低密度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)；ii)能夠結(jié)合所述結(jié) 合位點(diǎn)的合成配體；iii)包含低密度脂蛋白受體群的多個肝細(xì)胞；b)使所述合成配體結(jié)合 至所述結(jié)合位點(diǎn)，其中所述合成配體誘導(dǎo)所述蛋白的構(gòu)象轉(zhuǎn)變；c)通過所述構(gòu)象轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié) 所述低密度脂蛋白受體的所述群。在一個實(shí)施方案中，結(jié)合位點(diǎn)包括PCSK9蛋白的His 417， Lys421，Pro446, Trp453, Gln454, Glu628, Gly629, Asn652和 Thr 653。在一個實(shí)施方案中，合成配體是變 構(gòu)抑制劑配體，其中所述調(diào)節(jié)增加在所述多個肝細(xì)胞的細(xì)胞表面上可測量的所述低密度脂 蛋白受體的所述群。在一個實(shí)施方案中，合成配體是變構(gòu)增強(qiáng)劑配體，其中所述調(diào)節(jié)減少在 所述多個肝細(xì)胞的細(xì)胞表面上可測量的所述低密度脂蛋白受體的所述群。在一個實(shí)施方案 中，所述蛋白的所述構(gòu)象轉(zhuǎn)變選自誘導(dǎo)契合轉(zhuǎn)變和生物力學(xué)轉(zhuǎn)變。在一個實(shí)施方案中，配體 是選自VYVRFW、VLELYW和ISDLSY的合成肽。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)抑制劑肽選自SRX55， SRX56, SRX60, SRX61，SRX62, SRX63, SRX64, SRX65 和 SRX66。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)增強(qiáng) 劑肽選自SRX64, SRX67, SRX68, SRX69, SRX72和SRX73。在一個實(shí)施方案中，合成肽包含約 3-8個之間的氨基酸。在一個實(shí)施方案中，合成肽是六個氨基酸。在一個實(shí)施方案中，合成 肽小于l，300Da。在一個實(shí)施方案中，合成肽在約466-1067Da之間。在一個實(shí)施方案中，合 成肽在約50-1，OOODa之間。
[0010] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式的化合物：
[0011]
[0012] 其中：i)η是氨基酸殘基的數(shù)量，其是在范圍3-8中的整數(shù)；ii)組成氨基酸是獨(dú) 立選擇的天然或非天然氨基酸的單一對映體；iii)R2和R3獨(dú)立地選自氫、低級烷基、支鏈 烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、?；⑷〈蛭慈〈谋郊柞；?、烷基或芳基磺 酰基（例如甲磺?；蚣妆交酋；┖桶被柞；ɡ鏐0C) ;iV) Rl選自-OH和-NR4-R5 ; V) R4和R5獨(dú)立地選自氫、低級烷基、芳基、環(huán)烷基、芳族雜環(huán)、吡啶、四唑、烷氧基、環(huán)烷氧 基；可選擇地，R4和R5被連接作為雜環(huán)例如哌啶；吡咯烷；嗎啉；哌嗪；經(jīng)取代的雜環(huán)例如 4-甲基哌嗪；或稠雜環(huán)例如二氫喹啉或二氫吲哚以及Sl、S2和S3是側(cè)鏈。在一個實(shí)施方 案中，該化合物還包含帶負(fù)電的極性基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，帶負(fù)電的極性基團(tuán)選自摻 入所述側(cè)鏈SI、S2或Sn中的0-磷酸鹽、0-硫酸鹽、5-0-和5-N-四唑的至少一種。在一 個實(shí)施方案中，選自Sl、S2和Sn的側(cè)鏈包含磷酸絲氨酸。在一個實(shí)施方案中，側(cè)鏈Sl包 括-CH2-NH-四唑。在一個實(shí)施方案中，化合物選自Val-Tyr-Val-Arg-Phe-Trp, β -Ala-Phe (3-CH2NH2)-Val-D-Ser(ρ)-Phe-Trp，Thr-Leu-Cys(CH2-Ph)-Thr-Ser-Ser-Ser(ρ)，Thr-Le u_Asp (NHCH2Ph) -Thr-Trp-Ser-Ser-Ser (p)，Thr-Leu-Gly (CH2CH2 環(huán)己基）-Thr-Trp-Ser-S er-Ser(ρ)，Thr-Leu-Hph-Thr-Trp-Ser-Ser-Ser(ρ)，Thr-Leu-Cys(CH2_Ph)-Thr-Trp(3_Me )-Ser-Ser-Ser(p)，Val-Leu-Glu-Leu-Tyr-Trp, Leu-Asp-Leu-Phe-Phe-Ser, Ile-Leu-Asp-Leu-Ser-Tyr, Ac-Trp-Ser-Ser (p)，Ac-Trp-Ala-Ser (p)，Ac-Trp (5_F) -Ala-Ser (p)-嗎啉，T hr-Leu-Thr-Trp-Ser-Ser-Ser (p)，Ac-Tyr-Trp-Gly, Phe (4_Ph) -Ala-Ser (p)-嗎啉。在一個 實(shí)施方案中，所述化合物包含約3-8個之間的氨基酸。在一個實(shí)施方案中，所述化合物是六 個氨基酸。在一個實(shí)施方案中，所述化合物小于l，300Da。在一個實(shí)施方案中，所述化合物 在約466-1067Da之間。在一個實(shí)施方案中，所述化合物在約175-1，OOODa之間。在一個實(shí) 施方案中，所述化合物包含合成肽。在一個實(shí)施方案中，所述化合物被配制為藥物組合物。 在一個實(shí)施方案中，藥物組合物還包含制藥藥物。在一個實(shí)施方案中，制藥藥物選自他汀類 藥物（statins)、心血管藥、代謝藥和抗高血壓藥。在一個實(shí)施方案中，制藥藥物選自依折麥 布、苯磺酸氨氯地平、西他列汀、二甲雙胍、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。在一個實(shí) 施方案中，藥物組合物被配制為選自下列的形式：片劑，液體，凝膠，膠囊，囊劑，微粒，脂質(zhì) 體，納米顆粒，鹽，透皮貼劑，軟膏，洗劑，乳膏，凝膠，滴劑，條劑，栓劑，噴霧劑和粉劑。
[0013] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含范圍在約350-1，500Da之間的PCSK9變構(gòu) 配體的組合物。在一個實(shí)施方案中，PCSK9變構(gòu)配體小于l，300Da。在一個實(shí)施方案中， PCSK9變構(gòu)配體包含約3-6個之間的氨基酸。在一個實(shí)施方案中，PCSK9變構(gòu)配體在約 550-1，OOODa之間。在一個實(shí)施方案中，所述組合物是藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，所 述組合物是制藥組合物。在一個實(shí)施方案中，所述施用還包括選自包括但不限于脂質(zhì)體、微 粒和納米顆粒的組的遞送系統(tǒng)。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含有效劑量的所述配體。 在一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含鹽。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物被配制用于口服施 用。
[0014] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其包括：a)施用PCSK9變構(gòu)抑制劑肽至 受試者，其中所述受試者具有心血管疾病的至少一種癥狀；和b)通過所述PCSK9變構(gòu)抑制 劑肽施用減少心血管疾病的所述至少一種癥狀。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀的 減少介于10 % -85 %之間。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀的減少介于20 % -65 %之 間。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀的減少介于30%-55%之間。在一個實(shí)施方案 中，所述心血管疾病包括冠心病。在一個實(shí)施方案中，所述心血管疾病包括高血壓。在一個 實(shí)施方案中，所述心血管疾病包括高膽固醇血癥。在一個實(shí)施方案中，所述心血管疾病包括 動脈粥樣硬化。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀包括減少的循環(huán)高密度脂蛋白。在 一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀包括增多的循環(huán)膽固醇。在一個實(shí)施方案中，所述至少 一種癥狀包括增多的循環(huán)低密度脂蛋白。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀包括高血 壓。在一個實(shí)施方案中，所述施用包括有效劑量的所述PCSK9變構(gòu)抑制劑肽。在一個實(shí)施 方案中，所述施用還包括選自包括但不限于脂質(zhì)體、微粒和納米顆粒的組的遞送系統(tǒng)。在一 個實(shí)施方案中，所述有效劑量包含藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含鹽。在 一個實(shí)施方案中，藥物組合物被配制用于口服施用。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)抑制劑肽包含 約3-8個之間的氨基酸。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)抑制劑肽是六個氨基酸。在一個實(shí)施方 案中，變構(gòu)抑制劑肽小于1，300Da。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)抑制劑肽在約466-1067Da之 間。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)抑制劑肽在約175-1，OOODa之間。
[0015] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其包括：a)施用PCSK9變構(gòu)增強(qiáng)劑肽至 受試者，其中所述受試者具有心血管疾病的至少一種癥狀；和b)通過所述PCSK9變構(gòu)抑制 劑肽施用減少心血管疾病的所述至少一種癥狀。在一個實(shí)施方案中，所述心血管疾病包括 高膽固醇血癥。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀包括減少的循環(huán)膽固醇。在一個實(shí) 施方案中，所述至少一種癥狀包括增多的高密度脂蛋白。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種 癥狀包括減少的低密度脂蛋白。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀包括低血壓。在一 個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀的減少介于10% -85%之間。在一個實(shí)施方案中，所述至 少一種癥狀的減少介于20% -65%之間。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀的減少介 于30% -55 %之間。在一個實(shí)施方案中，所述施用包括有效劑量的所述PCSK9變構(gòu)抑制劑 肽。在一個實(shí)施方案中，所述施用還包括選自包括但不限于脂質(zhì)體、微粒和納米顆粒的組的 遞送系統(tǒng)。在一個實(shí)施方案中，所述有效劑量包含藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，藥物 組合物包含鹽。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物被配制用于口服施用。在一個實(shí)施方案中， 變構(gòu)增強(qiáng)劑肽包含約3-8個之間的氨基酸。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)增強(qiáng)劑肽是六個氨基 酸。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)增強(qiáng)劑肽小于l，300Da。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)增強(qiáng)劑肽在 約466-1067Da之間。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)增強(qiáng)劑肽在約175-1，OOODa之間。
[0016] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其包括：a)施用PCSK9變構(gòu)合成肽至受 試者，其中所述受試者具有肝臟疾病的至少一種癥狀；和b)通過所述PCSK9變構(gòu)肽施用減 少肝臟疾病的所述至少一種癥狀。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀包括升高的低密 度脂蛋白受體密度。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀包括降低的低密度脂蛋白受體 密度。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥狀的減少介于10%-85%之間。在一個實(shí)施方 案中，所述至少一種癥狀的減少介于20% -65%之間。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種癥 狀的減少介于30% -55%之間。在一個實(shí)施方案中，所述PCSK9變構(gòu)合成肽包括PCSK9變 構(gòu)增強(qiáng)劑肽。在一個實(shí)施方案中，所述PCSK9變構(gòu)合成肽包括PCSK9變構(gòu)抑制劑肽。在一 個實(shí)施方案中，所述施用包括有效劑量的所述PCSK9變構(gòu)肽。在一個實(shí)施方案中，所述施用 還包括選自包括但不限于脂質(zhì)體、微粒和納米顆粒的組的遞送系統(tǒng)。在一個實(shí)施方案中，所 述有效劑量包含藥物組合物。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含鹽。在一個實(shí)施方案中， 藥物組合物被配制用于口服施用。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽包含約3-8個之間的氨 基酸。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽是六個氨基酸。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽小于 l，300Da。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽在約466-1067Da之間。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu) 合成肽在約175-1，OOODa之間。
[0017] 在一個實(shí)施方案中，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其包括：a)提供； i)PCSK9蛋白，其中所述蛋白包含變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)和正構(gòu)低密度脂蛋白受體（LDLR)結(jié)合位 點(diǎn)；和ii)能夠結(jié)合所述變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)的變構(gòu)合成肽；b)使所述變構(gòu)合成肽結(jié)合至所述變 構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)，其中所述變構(gòu)合成肽誘導(dǎo)所述正構(gòu)LDLR結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變。在一個實(shí)施方 案中，所述變構(gòu)合成肽對所述變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)的所述結(jié)合，抑制所述正構(gòu)LDLR結(jié)合位點(diǎn)的誘 導(dǎo)契合構(gòu)象轉(zhuǎn)變。在一個實(shí)施方案中，所述結(jié)合誘導(dǎo)所述PCSK9蛋白的構(gòu)象轉(zhuǎn)變。在一個 實(shí)施方案中，所產(chǎn)生的PCSK9構(gòu)象轉(zhuǎn)變減小所述正構(gòu)LDLR結(jié)合位點(diǎn)相互作用對LDLR的結(jié) 合親和力，其中低密度脂蛋白清除率增加。在一個實(shí)施方案中，構(gòu)象轉(zhuǎn)變增強(qiáng)所述正構(gòu)低密 度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)從低密度脂蛋白受體的解離。在一個實(shí)施方案中，構(gòu)象轉(zhuǎn)變減少對 于結(jié)合配體的正構(gòu)Cis-His富集結(jié)構(gòu)域（CHRD)結(jié)合位點(diǎn)（例如，以促進(jìn)在低pH下的囊泡運(yùn) 輸；DeVay 等人，''Characterization of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)trafficking reveals a novel lysosomal targeting mechanism via amyloid precursor-like protein 2 (APLP2)"J Biol Chem. 288 (15) :10805-10818 (2013)。在一個 實(shí)施方案中，正構(gòu)低密度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變包括誘導(dǎo)契合抑制。在一個實(shí)施 方案中，所述變構(gòu)合成肽的結(jié)合減少PCSK9的正構(gòu)LDLR結(jié)合位點(diǎn)的誘導(dǎo)契合所需的構(gòu)象轉(zhuǎn) 變，從而抑制所述正構(gòu)LDLR相互作用的結(jié)合親和力，其中低密度脂蛋白清除率增加。在一 個實(shí)施方案中，所述正構(gòu)低密度脂蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)象轉(zhuǎn)變的誘導(dǎo)是生物力學(xué)的。在一 個實(shí)施方案中，構(gòu)象轉(zhuǎn)變導(dǎo)致PCSK9催化結(jié)構(gòu)域和PCSK9C-末端結(jié)構(gòu)域之間的連接環(huán)的生 物力學(xué)硬化。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)構(gòu)象轉(zhuǎn)變包括氨基酸丙氨酸 443側(cè)鏈和/或主鏈 的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)構(gòu)象轉(zhuǎn)變包括氨基酸纈氨酸441側(cè)鏈 和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)構(gòu)象轉(zhuǎn)變包括氨基酸天 冬氨酸 422側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)構(gòu)象轉(zhuǎn)變 包括氨基酸蘇氨酸162側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。在一個實(shí)施方案中，生物力 學(xué)構(gòu)象轉(zhuǎn)變包括氨基酸脯氨酸445側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。在一個實(shí)施方案 中，生物力學(xué)構(gòu)象轉(zhuǎn)變包括氨基酸脯氨酸 446側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動。在一 個實(shí)施方案中，生物力學(xué)構(gòu)象轉(zhuǎn)變包括組氨酸449的重新定向和易位。在一個實(shí)施方案中，生 物力學(xué)機(jī)制包括氨基酸丙氨酸 443側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的抑制。在一個實(shí) 施方案中，生物力學(xué)機(jī)制包括氨基酸纈氨酸441側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的抑 制。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)機(jī)制包括氨基酸天冬氨酸 422側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/ 或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的抑制。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)機(jī)制包括氨基酸蘇氨酸162側(cè)鏈和/或主 鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的抑制。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)機(jī)制包括氨基酸脯氨酸 445 側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的抑制。在一個實(shí)施方案中，生物力學(xué)機(jī)制包括氨 基酸脯氨酸446側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的抑制。在一個實(shí)施方案中，生物力 學(xué)移位包括組氨酸 449側(cè)鏈和/或主鏈的易位和/或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動的抑制。在一個實(shí)施方案中， 變構(gòu)合成肽是VYVRFW。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽是VLELYW。在一個實(shí)施方案中，變 構(gòu)合成肽是ISDLSY。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽包含約3-8個之間的氨基酸。在一個 實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽是六個氨基酸。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽小于l，300Da。在 一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽在約466-1067Da之間。在一個實(shí)施方案中，變構(gòu)合成肽在約 175-1，OOODa 之間。
[0018] 在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下式的化合物：
[0020] 其中：i)η是氨基酸殘基的數(shù)量，其是在范圍3-8中的整數(shù)；ii)組成氨基酸是獨(dú) 立選擇的天然或非天然氨基酸的單一對映體；iii)R2和R3獨(dú)立地選自氫、低級烷基、支鏈 烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、?；?、取代或未取代的苯甲?；?、烷基或芳基