一種博舒替尼結(jié)晶方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種博舒替尼的結(jié)晶方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 博舒替尼是一種Src激酶與Abl激酶雙重特異性抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式（I ) 所示。博舒替尼是輝瑞在收購(gòu)惠氏后開發(fā)并上市的。在美國(guó)，這種藥物用于每日一次口服 治療對(duì)既往治療出現(xiàn)抗性或不耐受性的慢性期、加速期、急變期費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì) 胞白血?。≒h+CML)的成人患者。在歐洲，博舒替尼用于治療慢性期、加速期、急變期Ph+CML 的成人患者，這些患者既往已采用過(guò)一種或以上的酪氨酸激酶抑制劑治療，而且這些人不 適用伊馬替尼、尼羅替尼和達(dá)沙替尼。
[0004] CN101248047A公開了一種穩(wěn)定的博舒替尼I型結(jié)晶，并公開了由其它晶型的博舒 替尼在80°C~95°C水中，維持溫度，經(jīng)過(guò)3h~24h轉(zhuǎn)晶，得到博舒替尼I型結(jié)晶。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種博舒替尼的結(jié)晶方法，其特征在于將博舒替尼粗品溶于非質(zhì)子 極性溶劑，再加入水，攪拌，降溫，析晶，過(guò)濾，干燥。
[0006] 上述步驟中，所述非質(zhì)子極性溶劑選自DMS0、DMF、DMAC、1-甲基-2-吡咯烷酮或上 述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選1-甲基-2-吡咯烷酮。
[0007] 上述步驟中，所述粗品與非質(zhì)子極性溶劑的質(zhì)量體積比為Ig :3mL~Ig :20mL，優(yōu) 選 Ig :3mL ~Ig :15mL，進(jìn)一步優(yōu)選 Ig :4mL ~Ig : IOmL,更進(jìn)一步優(yōu)選 Ig :4mL ~Ig :8mL。
[0008] 上述步驟中，水與非質(zhì)子極性溶劑的體積比為0. 5 :1~10 :1，優(yōu)選1 :1~5 :1，更 進(jìn)一步優(yōu)選I : 1~3 :1。
[0009] 上述步驟中，博舒替尼粗品溶于非質(zhì)子極性溶劑的溫度可以是50°C~KKTC，優(yōu) 選50°C~80°C，進(jìn)一步優(yōu)選50°C~65°C。
[0010] 上述步驟中，降溫可以是降溫到〇°C~KTC。降溫可以是自然冷卻降溫。
[0011] 上述步驟中，干燥優(yōu)選減壓干燥，進(jìn)一步優(yōu)選45 °C下真空干燥。
[0012] 上述步驟中，博舒替尼粗品溶于非質(zhì)子極性溶劑，可以是博舒替尼粗品與非質(zhì)子 溶劑先混合，再加熱；或?qū)⒎琴|(zhì)子溶劑先加熱，再與博舒替尼混合。
[0013] 本發(fā)明一個(gè)特定的實(shí)施例制備得的博舒替尼結(jié)晶具有如圖1所示的X-射線粉末 衍射光譜。
[0014] 本發(fā)明一個(gè)特定的實(shí)施例制備得的博舒替尼結(jié)晶具有如圖2所示的差示掃描量 熱（DSC)測(cè)量圖。
[0015] 本發(fā)明中，博舒替尼粗品可以參照CN101792416A、CN1750824A、W02005065074等 現(xiàn)有技術(shù)制備得到。
[0016] 本發(fā)明中，DMSO是指二甲基亞砜，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺，DMAC是指二甲基 乙酰胺。
[0017] 本發(fā)明中，時(shí)間單位h是指小時(shí)；min是指分鐘。
[0018] CN101248047A采用水作為單一溶劑轉(zhuǎn)晶時(shí)，水的比熱容為4. 2KX/(Kg · °C )，假設(shè) 將水從常溫（即20°C )開始加熱至80°C~95°C，則加熱過(guò)程中，每千克水至少需消耗252~ 273KJ能量，且后續(xù)還需在80°C~95°C下維持3小時(shí)~24小時(shí)轉(zhuǎn)晶，需進(jìn)一步消耗大量能 量；且CN101248047A所公開的方法是邊溶解邊析晶，不利于晶型的徹底轉(zhuǎn)化。
[0019] 本發(fā)明所提供的結(jié)晶方法在非質(zhì)子極性溶劑的溫度為50°C~65°C時(shí)就已經(jīng)可以 在15min以內(nèi)完全溶解博舒替尼，溶解溫度低，溶解時(shí)間短，能夠降低升溫過(guò)程中的能耗； 隨著非質(zhì)子極性溶劑的溫度升高，博舒替尼的溶解速率加快，溶解時(shí)間進(jìn)一步縮短。本發(fā)明 的方法具有升溫過(guò)程耗能低、無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間維持高溫轉(zhuǎn)晶、結(jié)晶時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)；，能夠降低生 產(chǎn)能耗，減少環(huán)境污染，節(jié)約生產(chǎn)成本，同時(shí)生產(chǎn)周期短，可以提高生產(chǎn)效率。本發(fā)明所提供 的方法是通過(guò)完全溶解博舒替尼，再降溫析晶的方法，有利于晶型的徹底轉(zhuǎn)化，且本發(fā)明的 方法能夠降低有關(guān)物質(zhì)含量。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 圖1實(shí)施例1的式（I )化合物的結(jié)晶的X-射線粉末衍射光譜。
[0021] 圖2實(shí)施例1的式（I )化合物的結(jié)晶的DSC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下以具體的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于所述的 實(shí)施例范圍。所采用的試劑均為市售產(chǎn)品。
[0023] 實(shí)施例1博舒替尼結(jié)晶的制備
[0024] 在三口瓶中加入280mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，攪拌下加入35. Og博舒替尼粗品， 加熱至55°C~60°C，攪拌15min溶清，緩慢加入560mL純化水，加畢控溫55°C~60°C攪拌 30min ;降溫至(TC~10°C攪拌2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL純化水洗滌，45°C真空干燥12h，得到 白色固體25. 5g。
[0025] 實(shí)施例2博舒替尼結(jié)晶的制備
[0026] 在三口瓶中加入140mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，攪拌下加入35. Og博舒替尼粗品， 加熱至50°C~55°C，攪拌15min溶清，緩慢加入420mL純化水，加畢控溫50°C~55°C攪拌 30min ;降溫至(TC~10°C攪拌Ih,過(guò)濾，濾餅用IOOmL純化水洗滌，45°C真空干燥12h，得到 白色固體28. lg。
[0027] 實(shí)施例3博舒替尼結(jié)晶的制備
[0028] 在三口瓶中加入350mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，攪拌下加入35. Og博舒替尼粗品 加熱至75°C~80°C，攪拌IOmin溶清，緩慢加入560mL純化水，加畢控溫75°C~80°C攪拌 30min ;降溫至(TC~10°C攪拌2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL純化水洗滌，45°C真空干燥12h，得到 白色固體22. 5g。
[0029] 實(shí)施例4博舒替尼結(jié)晶的制備
[0030] 在三口瓶中加入700mL DMF，攪拌下加入35. Og博舒替尼粗品，加熱至50°C~ 55°C，攪拌15min溶清，緩慢加入350mL純化水，加畢控溫50°C~55°C攪拌30min ;降溫 至0°C~KTC攪拌2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL純化水洗滌，45°C真空干燥12h，得到白色固體 21. 8g〇
[0031] 實(shí)施例5博舒替尼結(jié)晶的制備
[0032] 在三口瓶中加入525mL DMS0,攪拌下加入35. Og博舒替尼粗品，加熱至 60°C~-65°C，攪拌12min溶清，緩慢加入525mL純化水，加畢控溫60°C~-65°C攪拌30min ; 降溫至〇°C~KTC攪拌2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL純化水洗滌，45°C真空干燥12h，得到白色固 體 27. 6g。
[0033] 實(shí)施例6博舒替尼結(jié)晶的制備
[0034] 在三口瓶中加入105mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，攪拌下加入35. Og博舒替尼粗品， 加熱至75°C~80°C，攪拌IOmin溶清，緩慢加入1050mL純化水，加畢控溫75°C~80°C攪拌 30min ;降溫至(TC~KTC攪拌0. 5h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL純化水洗滌，45°C真空干燥12h，得 到白色固體27. 5g。
[0035] 實(shí)施例7博舒替尼結(jié)晶的制備
[0036] 在三口瓶中加入105mL DMAC，攪拌下加入35. Og博舒替尼粗品，加熱至 95°C~-100°C，攪拌6min溶清，緩慢加入525mL純化水，加畢控溫95°C~100°C攪拌30min ; 降溫至〇°C~KTC攪拌2h，過(guò)濾，濾餅用IOOmL純化水洗滌，45°C真空干燥12h，得到白色固 體 29. 2g。
[0037] 實(shí)施例8有關(guān)物質(zhì)測(cè)定
[0038] 方法：
[0039] 儀器：Waters e2695
[0040] 檢測(cè)器：Waters 2489紫外檢測(cè)器；
[0041] 工作站：Empower 2
[0042] 色譜柱：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑
[0043] 流動(dòng)相：以20mmol/L甲酸銨溶液（用甲酸調(diào)節(jié)pH值至4. 5)為流動(dòng)相A，以乙腈 為流動(dòng)相B，按表1進(jìn)行梯度洗脫
[0044] 表 1
[0045]
[0046] 柱溫：35 °C
[0047] 流速：1.0ml/min
[0048] 檢測(cè)波長(zhǎng)：269nm
[0049] 進(jìn)樣量：10 μ I
[0050] 其結(jié)果如表2所示，
[0051] 表 2
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種博舒替尼的結(jié)晶方法，其特征在于將博舒替尼粗品溶于非質(zhì)子極性溶劑，再加 入水，攪拌，降溫，析晶，過(guò)濾，干燥。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述的非質(zhì)子極性溶劑選自DMSO、DMF、DMAC、1-甲基-2-批 咯烷酮或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選1-甲基-2-吡咯烷酮。3. 權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于：粗品與非質(zhì)子極性溶劑的質(zhì)量體積比為lg: 3mL~lg:20mL，優(yōu)選lg:3mL~lg:15mL，進(jìn)一步優(yōu)選lg:4mL~lg:lOmL，更進(jìn)一步優(yōu)選 lg：4mL~lg:8mL〇4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其特征在于：水與非質(zhì)子極性溶劑的體積比為0. 5 : 1~10 :1，優(yōu)選1 :1~5 :1，更進(jìn)一步優(yōu)選1 :1~3 :1。5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中博舒替尼溶于非質(zhì)子極性溶劑的溫度是50°C~ l〇〇°C，優(yōu)選 50°C~80°C，進(jìn)一步優(yōu)選 50°C~65°C。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種博舒替尼結(jié)晶方法。本發(fā)明將博舒替尼粗品溶于非質(zhì)子極性溶劑，再加入水，攪拌，降溫，析晶，過(guò)濾，干燥，制備得博舒替尼結(jié)晶。本發(fā)明的方法具有升溫過(guò)程耗能低、無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間維持高溫轉(zhuǎn)晶、結(jié)晶時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)；能夠降低生產(chǎn)能耗，減少環(huán)境污染，節(jié)約生產(chǎn)成本，同時(shí)生產(chǎn)周期短，可以提高生產(chǎn)效率。本發(fā)明所提供的方法是通過(guò)完全溶解博舒替尼，再降溫析晶的方法，有利于晶型的徹底轉(zhuǎn)化，且本發(fā)明的方法能夠降低有關(guān)物質(zhì)含量。
【IPC分類】C07D215/54
【公開號(hào)】CN105384686
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410450202
【發(fā)明人】陳程, 孟慶義, 吳秀蘭, 彭丹, 張喜全
【申請(qǐng)人】連云港潤(rùn)眾制藥有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2014年9月4日