多取代1,6-二氫嘧啶類化合物、其合成方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2 -（(4 一環(huán)己基一 5 -乙基一 6 -羰基一 1， 6 -二氫嘧啶）一 2 -巰基）一 N -（取代苯基）乙酰胺類化合物、其合成方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒Ofepatitis C Virus，HCV)是于1989年由Choo等首次成功克隆 非腸道傳播的非甲非乙型肝炎病。研究表明HCV是引起慢性肝炎的主要病原體之一，一般 為血液傳播。丙型肝炎是繼乙型肝炎、艾滋病之后又一引起全球關(guān)注的重要傳染病。全球 有1. 2~1. 8億人為HCV感染者，占總?cè)丝诘?~3%，且每年有300萬(wàn)~400萬(wàn)新增病例， 70%~90%成為慢性感染，約30 %發(fā)展為進(jìn)展性肝病，包括肝硬化或肝癌。我國(guó)普通人群 中的HCV感染率為2. 5 - 4. 9 %，估計(jì)感染人數(shù)超過(guò)4000萬(wàn)人。
[0003] 由于HCV病毒自身的生物學(xué)特征，目前臨床上尚無(wú)有效疫苗來(lái)預(yù)防。國(guó)內(nèi)治療慢 性丙型肝炎（CHC)主要采用干擾素類藥物與廣譜抗病毒藥物利巴韋林聯(lián)合治療的策略，但 該療法有一定的毒副作用，抗病毒療效受到基因型、病毒載量等多種因素的影響，治療有效 率不到50%。直接抗病毒藥物（DAA)的出現(xiàn)為慢性丙型肝炎的治療提供了更多選擇。但 DAA的臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限，一些問(wèn)題如對(duì)藥物的耐受性、聯(lián)合使用及耐藥、價(jià)格昂貴等使其 不能立即廣泛應(yīng)用于臨床。目前已發(fā)現(xiàn)的DAA靶點(diǎn)主要有內(nèi)源性核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES)、 結(jié)構(gòu)蛋白（El、E2)和非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS5A和NS5B等。其中，NS5B蛋白是基因編碼 的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp)，其對(duì)HCV病毒的復(fù)制起關(guān)鍵性作用，未被HCV感染的細(xì)胞 不會(huì)表達(dá)NS5B，因此NS5B抑制劑在阻斷HCV復(fù)制的同時(shí)不會(huì)帶來(lái)其他毒副作用，是目前抗 HCV藥物研究的重要靶點(diǎn)。
[0004] 本專利申請(qǐng)的發(fā)明人長(zhǎng)期從事抗病毒藥物的研發(fā)，前期工作在非核苷類HIV逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑（NNRTIs)的研究中，采用計(jì)算輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)合成了系列結(jié)構(gòu)新穎 的5 -烷基一 2 - [2 -羥基一 2-取代苯乙基硫]一 6-取代芐基/環(huán)己甲基一 3H-嘧 啶一 4 一酮類化合物（ZL 201110358811. 5)。這些化合物具有較好的抗HIV活性，其中有的 還可抑制HCV病毒的復(fù)制，但對(duì)于抗HCV病毒，還需在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)出活性更顯 著的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在提供一種2 -（(4 一環(huán)己基一 5 -乙基一 6 -羰基一 1，6 -二氫 嘧啶）一 2 -巰基）一 N -（取代苯基）乙酰胺類化合物，其抗HCV病毒的活性優(yōu)于ZL 201110358811. 5公布的化合物。本發(fā)明的目的還在于獲得所述化合物的制備方法及其用 途。
[0006] 本發(fā)明產(chǎn)品為一種2-（(4 一環(huán)己基一 5 -乙基一 6-羰基一 1，6-二氫嘧啶）一 2 -巰基）一 N -（取代苯基）乙酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)通式如下：
[0007]
[0008] 其中：R2為：3'，5' 一 2Me、2'，4' 一 2F、2' 一 CF3、3'，5' 一 2F、2' 一 F'、4' 一 F、2'， 5' 一 2C1、4' 一 Br、2' 一 Br、4' 一 CF3、PhC0NHS02-、4' 一 0Me、3'，4' 一 20Me、4 -S02NH2、 3' 一 CF3- 4' 一 Cl〇
[0009] 本發(fā)明產(chǎn)品的制備方法為：以6-環(huán)己基-5-乙基-2-硫基-2,3-二氫嘧 啶-4 (IH)-酮為原料，在溶劑A中與各2-溴代取代苯乙酰胺經(jīng)N-氮烷基化反應(yīng)制備目標(biāo) 化合物，其中以6-環(huán)己基-5-乙基-2-硫基-2, 3-二氫嘧啶-4 (IH)-酮與各2-溴代取代 苯乙酰胺的摩爾比為1 :1~1. 5,反應(yīng)溶劑A為吡啶、DMF、二氯甲烷其中的一種或它們的混 合物，反應(yīng)溫度為25~80°C，反應(yīng)時(shí)間為5~12小時(shí)。
[0010] 換言之，本發(fā)明產(chǎn)品的制備方法是從環(huán)己基甲酸和乙基丙二酸二乙酯出發(fā)，經(jīng)縮 合、關(guān)環(huán)、烷基化反應(yīng)制得2 -（(4 一環(huán)己基一 5 -乙基一 6 -羰基一 1，6-二氫嘧啶）一 2 -巰基）一 N -（取代苯基）乙酰胺類化合物，其反應(yīng)式如下所示：
[0012] 試劑與反應(yīng)條件：（a)CDI，CH3CN, rt，lh ;(b)K0H，EtOH，rt，12h ;(c)⑴MgCl2, Et3N, CH3CN,室溫過(guò)夜，回流 6h ; (ii) 13 % HCl ; (d)硫脲，EtONa，EtOH，回流 5 - 7h ; (e) R2PhNHCOCH2Br, K2CO3，溶劑 A ;
[0013] 其反應(yīng)式中：1為環(huán)己基甲酸，2為乙基丙二酸二乙酯，3為2 -環(huán)己甲酰丁酸乙 酯，4為6-環(huán)己基一 5 -乙基一 2 -硫基一 2,3-二氫嘧啶一 4(1H) -酮，5為2 -（(4 一 環(huán)己基一 5 -乙基一 6 -羰基一 1，6-二氫嘧啶）一 2-巰基）一 N -（取代苯基）乙 酰胺；
[0014] 私為：3'，5' 一 2Me、2'，4' 一 2F、2' 一 CF3、3'，5' 一 2F、2' 一 F'、4' 一 F、2'，5' 一 2C1、4' 一 Br、2' 一 Br、4' 一 CF3、PhC0NHS02-、4' 一 0Me、3'，4' 一 20Me、4 -S02NH2、3' 一 CF3- 4' 一 Cl ;
[0015] 6-環(huán)己基一 5 -乙基一 2 -硫基一 2, 3-二氫嘧啶一 4 (IH) -酮和各2-溴代 取代苯乙酰胺反應(yīng)的摩爾比為1 :1~1. 5,反應(yīng)溶劑A為吡啶、DMF、二氯甲烷其中的一種或 它們的混合物，反應(yīng)溫度為25~80°C，反應(yīng)時(shí)間為5~12小時(shí)。
[0016] 中間體6-環(huán)己基一 5 -乙基一 2 -硫基一 2,3-二氫嘧啶一 4(1H) -酮4的制 備是現(xiàn)有技術(shù)，例如可參照以下文獻(xiàn)的方法制備：He Yan- Pinget.al.Bioorg.Med.Chem. Lett. 2011,21 ：694 - 697 ；ffu Dao - chun et al. Lett. Drug. Des. Discov. 2013,10 (3)： 271 - 276。
[0017] 所得目標(biāo)化合物5a - 51，結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。
[0018] 表1目標(biāo)化合物5a - 51的結(jié)構(gòu)式
[0020] 本發(fā)明產(chǎn)品的用途是作為制備抗丙型肝炎病毒藥物的活性成分候選物，也就是作 為不同劑型的抗HCV藥物組合物的活性成分。
[0021] 本發(fā)明的有益效果：化合物合成便利；對(duì)HCV病毒具有明顯的抑制作用，抗HCV病 毒的活性不但優(yōu)于ZL 201110358811. 5公布的化合物，而且其治療指數(shù)高于現(xiàn)臨床藥物干 擾素 α - lb (IFNa - Ib)和利巴韋林（Ribavirin);可作為抗HCV藥物候選物。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的范圍。所有目標(biāo)物的 編號(hào)與表1相同，所述百分比數(shù)均為質(zhì)量百分比。
[0023] 實(shí)施例1 :中間體2 -環(huán)己甲酰丁酸乙酯（反應(yīng)式中的3)的制備方法
[0024] 將0.1mol的乙基丙二酸二乙酯⑵置于150mL無(wú)水乙醇中，加入0.1mol的KOH 的乙醇溶液，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，用乙醚或乙酸乙酯洗兩次，再次減壓蒸去溶 劑，制得乙基丙二酸二乙酯單鉀鹽，直接用于下步反應(yīng)。
[0025] 將0· Imol的取代丙二酸二乙酯單鉀鹽置于150mL無(wú)水乙腈中，依次加入0· 18mol 的無(wú)水MgCl2,0·15molEt3N，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)；將0·048mol的環(huán)己甲酸⑴置于100mL的 無(wú)水乙腈中，逐批加入0. 05mol的N，N -羰基二咪唑，反應(yīng)一個(gè)小時(shí)，然后將反應(yīng)混合液加 入乙基丙二酸二乙酯單鉀鹽、無(wú)水MgCljP Et 3N的混合液中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加熱回流3 - 5小時(shí)，TLC追蹤至反應(yīng)完全；冷卻反應(yīng)液，用13%的鹽酸調(diào)pH值為6左右，分層，取有機(jī)層 減壓蒸去溶劑，水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，依次用飽和NaHCO 3溶液、飽和NaCl 溶液洗滌，無(wú)水~&#04干燥過(guò)夜，減壓蒸去溶劑，制得β -酮酸酯（3)，可不經(jīng)純化直接用 于下一步。
[0026] 實(shí)施例2 :中間體6-環(huán)己基一5-乙基一2-硫基一2, 3-二氫嘧啶一4 (IH)- 酮（反應(yīng)式中的4)的制備方法
[0027] 在干燥的反應(yīng)瓶中，將10g(0. 43mol)金屬鈉分批加入300mL無(wú)水乙醇中，待鈉溶 解冷卻后，一次性加入24g(0.315mol)硫脲，然后滴加 β -酮酸酯（3) (0.27m〇l)的乙醇溶 液20mL，將混合物加熱回流5- 7個(gè)小時(shí)，TLC追蹤至β -酮酸酯原料點(diǎn)消失后停止加熱， 冷卻，減壓蒸去溶劑，將殘余物溶于300mL水中，用濃鹽酸調(diào)pH值為6左右，有大量白色沉 淀廣生，抽濾，用水洗滌濾餅，烘干得6 -環(huán)己基一 5 -乙基一 2 -硫基一 2, 3 -二氫啼啶一 4(1H) -酮（4)，可不經(jīng)純化直接用于下一步目標(biāo)化合物的合成。
[0028] 6 -環(huán)己基一 5 -乙基一 2 -硫基一 2, 3 -二氫嘧啶一 4 (IH) -酮：白色粉末，產(chǎn) 率 57%〇
[0029] 實(shí)施例3 :2 -（(4 一環(huán)己基一 5 -乙基一 6 -羰基一 1，6 -二氫嘧啶）一 2 -巰 基）一 N -（取代苯基）乙酰胺類化合物（反應(yīng)式中的5)的制備
[0030] 反應(yīng)的一般操作：
[0031] 將6 -環(huán)己基一5 -乙基一2 -硫基一2, 3 -二氫嘧啶一4 (IH)-酮 (4)0. 477g(2mmol)和K2CO3 0· 276g(2mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入溶劑A(吡啶、DMF、二氯甲 烷其中的一種或它們的混合物）10mL，于室溫下攪拌30min后，加入各2 -溴代取代苯乙酰 胺2. 2_〇1，室溫?cái)嚢? -12小時(shí)，TLC追蹤至原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入IOOmL 冰水混合液中，有白色沉淀生成，抽濾，用乙醇重結(jié)晶或柱層析得2 -（(4 一環(huán)己基一 5 - 乙基一 6 -羰基一 1，6-二氫嘧啶）一 2-巰基）一 N-（取代苯基）乙酰胺的白色固體 純品。
[0032] 以6 -環(huán)己基一 5 -乙基一 2 -硫基一 2, 3