一種氟代物的晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗糖尿病的氟代物的新晶型及其制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲格列?。═relagliptin)，是一種每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，能 夠選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4,控制血糖水平；其結(jié)構(gòu)如下式（1)所示：
[0004] 在專利CN200780049086. 5中公開了曲格列汀琥珀酸鹽的多種晶型，在專利 CN201310056368中公開曲格列汀游離堿的多種晶型及其相關(guān)信息。因藥物多晶型是藥品研 發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、流動(dòng)性、溶解 度、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、生物利用度等理化性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著不同，可能存在極大差異，會(huì)對 藥物的儲(chǔ)存轉(zhuǎn)移、應(yīng)用、穩(wěn)定性、療效等產(chǎn)生不同的影響；為了得到有效的利于生產(chǎn)或利于 藥物制劑的晶型，需要對藥物的結(jié)晶行為進(jìn)行全面的考察，以得到滿足生產(chǎn)要求的晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明第一方面提供了曲格列汀的多種新晶型。
[0007] 本發(fā)明第二方面提供了所述曲格列汀晶型的制備方法。
[0008] 本發(fā)明第三方面提供了曲格列汀晶型用于治療糖尿病的用途。
[0009] 術(shù)語定義
[0010] 本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定 義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料 能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和 類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù) 語應(yīng)用、所描述的技術(shù)等等），以本申請為準(zhǔn)。
[0011] 應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行 了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見， 在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意合適的子組合提供。
[0012] 除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的 通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā) 明。
[0013] 除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué) 元素與元素周期表CAS版，和1994年第75版《化學(xué)和物理手冊》一致。此外，有機(jī) 化學(xué)一般原理可參考〃 Organic Chemistry"，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999，和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本 文。
[0014] 術(shù)語"包含"或"包括"為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其 他方面的內(nèi)容。
[0015] 術(shù)語"晶型"用來描述固體化合物的存在狀態(tài)，描述晶體內(nèi)部的離子、原子或分子 組成、對稱性質(zhì)與周期排列規(guī)律的多種參量集合體。
[0016] 術(shù)語"基本上如圖所示"是指基本上純凈的某種"晶型"其X-射線粉末衍射圖中至 少50 %，或至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少90 %，或至少95 %，或至少99 %的 峰出現(xiàn)在所給出的X-射線粉末衍射圖中。當(dāng)樣品中某種晶型的含量逐漸降低時(shí)，其X-射線 粉末衍射圖中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會(huì)由于儀器的檢測靈敏度的因素而變少。
[0017] 術(shù)語"相對強(qiáng)度"是指將歸屬于某一晶型的一組衍射峰中的第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度定義 為100%時(shí)，其它峰的強(qiáng)度與第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度的比值。
[0018] 在本發(fā)明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2 Θ (又稱2theta或衍射峰）值均 以度（° )為單位。
[0019] 當(dāng)提及圖譜和/或圖中數(shù)據(jù)，術(shù)語"衍射峰"是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員不會(huì)歸屬于背 景噪音的一個(gè)特征。
[0020] 所述晶型的X-射線粉末衍射峰，其X-射線粉末衍射圖譜的2 Θ或衍射峰的量 度有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，X-射線粉 末衍射圖譜的2 Θ或衍射峰的量度可能會(huì)略有差別，所述實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能是 +/-0. 2個(gè)單位或+/-0. 1個(gè)單位或+/-0. 05個(gè)單位，因此所述2 Θ或衍射峰的數(shù)值不能視為 絕對的。
[0021] 所述晶型的差示掃描量熱曲線（DSC)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間 以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別 的數(shù)值可能小于等于5°C，或小于等于4°C，或小于等于3°C，或小于等于2°C，或小于等于 1°C，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視為絕對的。
[0022] 所述晶型的熱重分析曲線（TGA)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及 一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱曲線或失重率可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值 可能小于等于〇. 004%或0. 003%或0. 002%或0. 001%，因此所述熱重分析曲線或其失重 率不能視為絕對的。
[0023] 在本發(fā)明上下文中，無論是否使用"大約"或"約"等字眼，所有在此公開了的數(shù) 字均為近似值。每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)1%，2%，或5%等差異。當(dāng)大約用來形 容X-射線粉末衍射峰的2 Θ (又稱2theta或衍射峰）值時(shí)，大約表示所述2 Θ值可能有 +/-0. 2個(gè)單位或+/-0. 1個(gè)單位或+/-0. 05個(gè)單位差異。
[0024] "室溫"是指溫度在大約20°C -35°C或大約23°C -28°C或大約25°C。
[0025] 術(shù)語"良溶劑"可以是單一溶劑或混合溶劑，指曲格列汀在該單一溶劑或混合 溶劑中的溶解度大于lg/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或 大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或 大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/ L，或大于80g/L，或大于100g/L。在一些實(shí)施例中，曲格列汀在良溶劑中的溶解度 比不良溶劑大；在一些實(shí)施例中，良溶劑和不良溶劑對曲格列汀的溶解度之差大約為 10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%或90%;在一些實(shí)施例中，良溶劑對曲格列 汀的溶解度比不良溶劑大，大于10%，20% ,30% ,40% ,50% ,60% ,70% ,80%或90%。
[0026] 術(shù)語"不良溶劑"是指能促進(jìn)溶液達(dá)到過度飽和狀態(tài)或結(jié)晶的溶劑。在一些實(shí)施例 中，曲格列汀在不良溶劑中的溶解度小于0. 001g/L，或小于0. 01g/L，或小于0. lg/L，或小 于0· 2g/L,或小于0· 3g/L,或小于0· 4g/L,或小于0· 5g/L,或小于0· 6g/L,或小于0· 8g/ L,或小于lg/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小 于7g/L，或小于8g/L，或小于9g/L，或小于10g/L。
[0027] 發(fā)明詳述
[0028] 第一方面，發(fā)明人通過研究開發(fā)了曲格列汀的晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV。
[0029] 曲格列汀的晶型I，具有如下特性：其X-射線粉末衍射圖中在2 Θ大約為 11. 33, 17. 07, 20. 44, 22. 85 度的位置有峰。
[0030] -些實(shí)施例中，曲格列汀的晶型I的X-射線粉末衍射圖中在2 Θ大約為5. 65, 11 ? 33, 12. 50, 17. 07, 19. 87, 20. 44, 22. 48, 22. 85, 25. 19, 27. 51 度的位置的一處或多處有峰。
[0031] -些實(shí)施例中，曲格列汀的晶型I的X-射線粉末衍射圖中在2 Θ大約為5. 65, 11 ? 33, 12. 50, 16. 80, 17. 07, 19. 40, 19. 87, 20. 44, 22. 48, 22. 85, 25. 19, 25. 50, 27. 51，31. 95 度 的位置的一處或多處有峰。
[0032] -些實(shí)施例中，曲格列汀的晶型I的X-射線粉末衍射圖中在2 Θ大約為5. 65, 11 ? 33, 12. 50, 15. 80, 16. 80, 17. 07, 19. 40, 19. 87, 20. 44, 21. 21，22. 48, 22. 85, 25. 19, 2