一種制備他達(dá)拉非的中間體高純度晶體及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及晶體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED)藥物他達(dá)拉非的關(guān)鍵中間體（IR, 3R) -1，2, 3, 4-四氫-2-氯乙酰 基-1-(3, 4-亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (IR, 3R)_1, 2, 3, 4_四氛_2_氣乙醜基-1-(3, 4_亞甲基二氧苯基）_9H_吡啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯結(jié)構(gòu)式如下：
[0003] 勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED)是男性常見病，ED不僅危害男性健 康，還影響夫妻間的性生活和諧，從而破壞夫妻間的和睦。其常見危險因素包括：缺乏運動、 肥胖、吸煙、高膽固醇血癥、代謝性、內(nèi)分泌疾病等。病因十分復(fù)雜，目前認(rèn)為L-Arg(精氨 酸）-N〇-cGMP通路是陰莖勃起的主要機(jī)制，國際公認(rèn)的治療方法包括一線（心理治療和行 為療法、口服藥物、真空負(fù)壓吸引）、二線（尿道給藥、海綿體注射）和三線治療（陰莖支撐 體植入）]。九十年代后期口服TOE5抑制劑的問世翻開了 ED治療史的新篇章。因為TOE5 主要存在于陰莖，選擇性抑制該酶能夠增加血管和平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP的水平。TOE5抑制劑 便利的口服給藥途徑、滿意的治療效果、良好的安全性及患者對不良反應(yīng)的耐受程度，使此 類藥物成為公認(rèn)的治療首選。"偉哥"等一類藥物及其臨床應(yīng)用，使ED治療后的總體性 交成功率可接近70%，成為最有效、最受歡迎的ED治療方法之一。
[0004] 目前在臨床應(yīng)用的roE5抑制劑有4種，他們分別是西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非 和阿伐那非。4種藥物作用機(jī)制相同，但由于分子結(jié)構(gòu)不同，使得藥代動力學(xué)，起效時間和作 用時間方面有所區(qū)別。是中老年男性的常見病，多發(fā)病，ED的治療方法多種，口服治療無 疑是方便，費用相對低廉的一種。口服TOE5抑制劑他達(dá)拉非，療效肯定，作用時間長達(dá)36 小時，他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。一般無 心血管方面的不良反應(yīng)；與抗高血壓藥物合用不會增加低血壓癥狀的發(fā)生率；與高選擇性 的α受體阻滯劑如坦索羅辛或阿呋唑嗪合用治療BPH及ED是安全的；對精子生成及性激 素?zé)o影響；較少出現(xiàn)視覺障礙（藍(lán)視癥等）；能提高對合并抑郁癥和合并精尿病Η)患者的 療效；臨床不良反應(yīng)較少，一般為輕度到中度，隨著服藥時間延長而減弱或消失。因此，他達(dá) 拉非用于治療Η)具有良好的耐受性和安全性。
[0005] (IR, 3R)_1, 2, 3, 4_四氛_2_氣乙醜基-1-(3, 4_亞甲基二氧苯基）_9Η_吡啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯是合成他達(dá)拉非最關(guān)鍵的中間體，該產(chǎn)品的質(zhì)量好壞直接影響 著終產(chǎn)物他達(dá)拉非的質(zhì)量。
[0006] (IR, 3R)_1, 2, 3, 4_四氛_2_氣乙醜基-1-(3, 4_亞甲基二氧苯基）_9H_吡啶并 [3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯在制備過程中難免會產(chǎn)生其異構(gòu)體雜質(zhì)（1S，3R)-1，2,3,4-四 氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，而 該雜質(zhì)在他達(dá)拉非的制備中將反應(yīng)生成他達(dá)拉非的異構(gòu)體雜質(zhì)，若（1R，3R)-1, 2, 3, 4-四 氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯中異 構(gòu)體雜質(zhì)過高，將導(dǎo)致終產(chǎn)品他達(dá)拉非異構(gòu)體雜質(zhì)的超標(biāo)，其過程如下所示：
[0008] Cheminform 期刊的 2005, 36(30) :99-102 公開發(fā)表了（IR, 3R)-1, 2, 3, 4-四 氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品 的合成方法，作者為Y Zhang，Q He，H Ding，X Wu and Y Xie，但是目前國內(nèi)外的參考文獻(xiàn) 對（IR, 3R)_1, 2, 3, 4-四氫-2-氯乙?；?1-(3, 4-亞甲基二氧苯基）-9H_吡啶并[3, 4_b] 吲哚-3-羧酸甲酯晶型均沒有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的第一個目的是提供一種不含水及其他溶劑 的（IR, 3R)_1, 2, 3, 4-四氫_2_氯乙?；鵢1_(3, 4-亞甲基二氧苯基）-9H_吡啶并[3, 4_b] 叼丨噪-3-羧酸甲酯晶體。
[0010] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種上述不含水及其他溶劑的（IR, 3R)-1，2, 3, 4-四 氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶體 的制備方法。
[0011] 本申請人通過實驗設(shè)計及試驗條件的摸索，最終得到了（IR, 3R)-1，2, 3, 4-四 氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的高 純度晶體，其純度達(dá)到了 99. 9%以上。用此中間體合成的最終產(chǎn)物他達(dá)拉非，有關(guān)物質(zhì)他達(dá) 拉非異構(gòu)體雜質(zhì)控制在了 〇. 1 %以下，此晶體的制備具有重大的技術(shù)優(yōu)勢及研究價值。
[0012] (IR, 3R)_1, 2, 3, 4_四氛_2_氣乙醜基-1-(3, 4_亞甲基二氧苯基）_9H_ P比啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的晶體特征如下：
[0013] (1)熔點范圍為：234. 9-237. 5°C ;
[0014] (2)差熱分析（DSC)圖譜在234. 9±1 °C附近有一個吸熱峰；Onset = 234. 90±1°C。
[0015] (3) (IR, 3R) _1，2, 3, 4_四氛-2-氣乙醜基-I- (3, 4_亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶體用KBr壓片測得的紅外圖譜在3247 ± 2、2944 ± 2、1735 ± 2、 1657 ±2、1502 ±2、1488 ±2、1437 ±2、1415 ±2、1310 ±2、1283 ±2、1237 ±2、1212 ±2、 1160±2、1037±2、936±2、871±2、806±2、746±2 和 692±2cm 1 有較強(qiáng)吸收峰；
[0016] (4)粉末X-射線衍射圖譜中，以度表示的2Θ在8. 92±0. 5、12. 59±0. 5、 13. 35±0. 5、15. 42±0. 5、17. 85±0. 5、20. 28±0. 5、20. 95±0. 5、21. 12±0. 5、21. 87±0. 5、 22. 74±0· 5、23· 24±0· 5、23· 81±0· 5、24· 88±0· 5、25· 71±0· 5 和 26. 12±0· 5 處有明顯的 特征峰。
[0017] (IR, 3R)_1, 2, 3, 4_四氛_2_氣乙醜基-1-(3, 4_亞甲基二氧苯基）_9H_ P比啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯（4)晶體的制備方法：
[0018] A合成路線：
[0020] B操作步驟：
[0021] 1、（IR, 3R)_1，2, 3, 4-四氫-1-(3,4-亞甲基二氧苯基）-9H_ 吡啶并[3, 4-b]吲 哚-3-羧酸甲酯鹽酸鹽（3)的制備。
[0022] 將D-色氨酸甲酯鹽酸鹽（1)、胡椒醛（2)及異丙醇加入反應(yīng)瓶中，氮氣保護(hù)下，加 熱至回流，反應(yīng)16~18小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用冷異丙醇洗滌，60°C真空干燥。
[0023] 2、（IR, 3R)_1, 2, 3, 4_四氛_2_氣乙醜基-1-(3, 4_亞甲基二氧苯基）_9H_ P比啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品的制備
[0024] 將化合物（3)、四氫呋喃及水加入反應(yīng)瓶中，在0_20°C下緩慢加入三乙胺，控溫 l〇°C下緩慢滴加氯乙酰氯的四氫呋喃溶液，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2_3h，減壓蒸除四氫呋喃，然后 向剩余物中加入水和異丙醇，室溫下攪拌析晶2h，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，60°C真空干燥， 得（IR, 3R)_1, 2, 3, 4-四氫_2_氯乙?；?1-(3, 4-亞甲基二氧苯基）-9H_吡啶并[3, 4_b] 吲哚-3-羧酸甲酯粗品。
[0025] 3、（IR, 3R)_1, 2, 3, 4_四氛_2_氣乙醜基-1-(3, 4_亞甲基二氧苯基）_9H_ P比啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶體的制備
[0026] 向（IR, 3R)-1，2, 3, 4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基）-9H-吡啶并 [3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品中加入乙腈，加熱溶清后用活性炭脫色，趁熱過濾后的澄清 濾液在冷卻和攪拌下使結(jié)晶均勻地析出，在10-60°C (優(yōu)選25°C)下濾集析出的結(jié)晶，減壓 干燥除去溶劑后即得淡黃色的晶體；
[0027] 所述粗品與乙臆的用量關(guān)系為Ig :15mL ;
[0028] 所述粗品與活性炭的質(zhì)量比為10 :1。
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果在于：
[0030] 本發(fā)明的（IR, 3R)-1，2, 3, 4-四氫-2-氯乙?；?1-(3, 4-亞甲基二氧苯 基）-9H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶體為高純度晶體，其純度達(dá)到了 99. 9%以上； 用此中間體合成的最終產(chǎn)物他達(dá)拉非，有關(guān)物質(zhì)控制在了 0. 1%以下；本結(jié)晶工藝無需特 殊的操作，省時省能，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0031] 圖1是實施例1中所得（1R，3R)-1，2, 3, 4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二 氧苯基）-9H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶體的差