奧格列汀的關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備用于合成名為奧格列?。∣marigliptin)的二肽基肽酶-IV抑制 劑的關(guān)鍵中間體的改進方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及制備用于合成二肽基肽酶-IV抑制劑（DP-IV)的關(guān)鍵中間體的便利方 法。具體地，具有以下結(jié)構(gòu)的名為奧格列汀或（2R，3S，5R)-2-(2,5-二氟苯基）-5-[2-(甲 磺酰基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺的化合物：
[0004] 是用作二肽基肽酶-IV的強效抑制劑的活性藥物成分，因此，可用于治療2型糖尿 病、肥胖和高血壓。
[0005] 以Merck&Co.名義的專利公布W02010/056708,公開了作為DP-IV的強效抑制劑且 因此可用于治療2型糖尿病的一類氨基四氫吡喃，并且尤其是第一次具體公開了上述化合 物。
[0006] 活性化合物（2R，3S，5R)-2-(2, 5-二氟苯基）-5-[2-(甲磺?；?2, 6-二氫吡咯 并[3,4-c]吡唑-5(4H)_基]四氫-2H-吡喃-3-胺在實施例1中通過如下制備：將名為 [(2R, 3S) -2-(2, 5-二氟苯基）-5-氧代四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯且具有以下 結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體2:
[0008] 與名為2-(甲磺?；?2, 4, 5, 6-四氫吡咯并[3, 4-C]吡唑且具有以下結(jié)構(gòu)的中 間體5 :
[0009]
[0010] 偶聯(lián)，接著除去Boc保護基團。
[0011] 中間體2的制備也在同一專利公布中作為包括從2, 5-二氟苯甲醛開始的九個合 成步驟的合成方法詳細公開，并且最終產(chǎn)物通過柱層析提純。
[0012] 所述中間體2的較短的制備方法在US2009/0187028A1中被公開，其中其以四個步 驟從名為"酮5"或[1-(2, 5-二氟苯基）-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯且具有 以下結(jié)構(gòu)的化合物進行制備：
[0014] 所述"酮5"以從N-(二苯亞甲基）甘氨酸乙酯開始并通過格式反應(yīng)（Grignard reaction)在化合物2-溴-1，4-二氟苯上引入芳基基團的四個步驟進行制備。
[0015] 在US2009/0187028A1中以實驗室規(guī)模公開的相同程序在WO 2013003249中以工 業(yè)規(guī)模公開，其中所述中間體2的制備再次通過下式的關(guān)鍵中間體（酮5)的制備來進行： [(
[0017] 專利公布WO 2013003249還公開了如上所述利用與WO 2010/056708中公 開的相同的合成子，但以數(shù)公斤規(guī)模制備所述活性成分（21?，35,51?)-2-(2,5-二氟苯 基）-5-[2-(甲磺?；?2,6-二氫吡咯并[3,4-(3]吡唑-5(紐-基]四氫-2!1-吡喃-3-胺。
[0018] 因此從現(xiàn)有技術(shù)清楚的是，具有以下結(jié)構(gòu)的化合物[1_(2, 5-二氟苯基）-1_氧代 戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯：
[0020] 及其衍生物是用于制備名為（2R，3S，5R)-2_(2,5-二氟苯基）-5-[2_(甲磺酰 基）-2, 6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺即奧格列汀的活性 藥物成分的有用的中間體。
[0021] 現(xiàn)有技術(shù)中公開的制備[1-(2,5_二氟苯基）-1_氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸 叔丁酯的所述兩種方法需要許多合成步驟、使用相當昂貴的起始材料例如2, 5-二氟苯甲 醛或2-溴-1，4-二氟苯、制備Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑（⑶I)。
[0022] 此外，WO 2013003249中公開的制備化合物[1-(2,5-二氟苯基）-1-氧代 戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯的工業(yè)方法的摩爾產(chǎn)率，當以實驗室規(guī)模進行時，是大約 70%，并且步驟A特別耗時，這是兩個對于活性成分奧格列汀的工業(yè)生產(chǎn)均不是最佳的因 素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 因此，本發(fā)明解決的問題是提供制備[1-(2, 5_二氣苯基）-1-氧代 戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯及其類似物的改進方法的問題，所述方法允許避免以上 關(guān)于已知的現(xiàn)有技術(shù)報道的缺陷。
[0024] 該問題通過如在所附權(quán)利要求書中概括的制備用于合成奧格列汀的關(guān)鍵中間體 的方法來解決，權(quán)利要求書的限定是本說明書的組成部分。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的方法的其他特征和優(yōu)點將從下文中報道實現(xiàn)本發(fā)明的實施例的描 述中得到，所述實施例被提供作為說明而不是本發(fā)明的限制。
【具體實施方式】
[0026] 本發(fā)明的目的是制備式（I)的化合物的方法：
[0028] 其中R1是炔丙基或烯丙基基團且P是胺保護基團，所述方法包括以下步驟：
[0029] (a)轉(zhuǎn)化式（IV)的化合物：
[0031] 以提供式（III)的化合物或其鹽：
[0032]
[0033] (b)保護式（III)的化合物以提供式（II)的化合物：
[0035] 其中P是胺保護基團，
[0036] (C)將式（II)的化合物烷基化以提供式⑴的化合物：
[_
[0038] 其中R1是炔丙基或烯丙基基團且P是胺保護基團。
[0039] P是可選自如下的胺保護基團：甲?；⒁阴；?、苯甲?；⒈交酋；⒓妆交酋?基、甲磺?；?、（CO) OR2或（CO) R2,其中R2是C i 5直鏈或支鏈烷基或者R2是芳基-C。4烷基或 C。4烷基_(未取代或取代的芳基）。
[0040] R2的直鏈或支鏈C15烷基也可以是未取代的或被選自羥基和C15烷氧基中的一個、 兩個或三個取代基取代。
[0041] 直鏈或支鏈C15烷基的定義因而還包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙 基、1，2_二甲基丙基、2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基。
[0042] 優(yōu)選的P基團是新戊?；?、叔丁氧羰基（Boc)和節(jié)氧羰基（Z或Cbz)。
[0043] 取代基R1是炔丙基，即丙炔-2-基，或是烯丙基基團。
[0044] 式（III)的化合物可以呈游離堿的形式或作為鹽。優(yōu)選的鹽是具有鹵根作為對離 子的鹽，因此，用鹽酸或氫溴酸形成的鹽（即化合物（III)鹽酸鹽或氫溴酸鹽）是特別優(yōu)選 的。
[0045] 的確已經(jīng)意外發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法允許以大約80%的非常高的摩爾產(chǎn)率制備式 (I)化合物，所述摩爾產(chǎn)率高于已知方法的摩爾產(chǎn)率。
[0046] 此外，根據(jù)本發(fā)明的方法僅包括三個化學(xué)反應(yīng)而不是已知方法的多于六個，因而 簡化了整個方法并大幅減少周期時間。
[0047] 最后，本發(fā)明的方法避免形成Weinreb酰胺并使用1，4-二氟苯作為起始材料， 它比已知方法中使用的更復(fù)雜的化合物2-溴-1，4-二氟苯和2, 5-二氟苯甲醛（參見US 20090187028或WO 2013003249的實施例1 "中間體I"，步驟B)較為廉價。
[0048] 所有上述因素有助于使本發(fā)明的方法在式（I)化合物或式（X)化合物的成本方 面，相比于制備式（I)或（X)化合物的已知方法的成本更便宜。
[0049] 依據(jù)化學(xué)觀點，本發(fā)明的方法是相當令人驚訝的，是因為式（II)的化合物的烷基 化：
[0051] 唯獨提供了式（I)的化合物而不是在氮原子上具有烷基基團的化合物。該烷基化 步驟是本發(fā)明方法的關(guān)鍵步驟。
[0052] 根據(jù)優(yōu)選實施方式，制備化合物（III)的步驟（a)是通過用六胺（即六亞甲基四 胺（HMTA))的胺化反應(yīng)達成的，因為用氨水在二甲基甲酰胺中直接胺化不提供式（III)的 化合物而是以下副產(chǎn)物：
[0054] 然而，所述步驟a)的胺化反應(yīng)也可以在不同的條件下（例如水不存在和/或不同 的溶劑、溫度等）或用其他胺化試劑而不僅用優(yōu)選的試劑六胺進行。
[0055] 技術(shù)人員已知的用于胺化反應(yīng)的其他試劑可以用于實行步驟（a)的胺化反應(yīng)。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明方法的可選方法，步驟（a)通過以下步驟進行：
[0057] (al)轉(zhuǎn)化式（IV)的化合物：
[0059] 以提供式（V)的化合物：
[0060]
[0061] (a2)式（V)的化合物進行還原反應(yīng)以提供式（III)的化合物或其鹽：
[0063] 其他類型的胺化反應(yīng)也適合于進行步驟（a)，例如Gabriel或t-BuNh等。
[0064] 根據(jù)優(yōu)選實施方式，本發(fā)明的方法是其中R1是丙炔-2-基，即炔丙基的方法。
[0065] 根據(jù)優(yōu)選實施方式，本發(fā)明的方法是其中P是叔丁氧羰基（Boc)的方法。
[0066] 根據(jù)更優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明的方法是其中R1是丙炔-2-基，即炔丙基，且P是 叔丁氧羰基（Boc)的方法。
[0067] 本發(fā)明方法的步驟（c)可以通過式（II)化合物與式R1-X的烷化劑反應(yīng)來進行， 其中R 1是炔丙基或稀丙基，同時X是選自鹵根、芳基磺酸根（solfonates)或烷基磺酸根的 離去基團。
[0068] 實行步驟（c)的優(yōu)選的式R1-X化合物是炔丙基溴或烯丙基溴或苯磺酸炔丙酯。
[0069] 步驟（c)在有機溶劑中，優(yōu)選在DMF中進行。
[0070] 步驟（c)在包含在-20°C和50°C之間、優(yōu)選在-KTC和KTC之間的溫度下進行，優(yōu) 選在約0°C下進行。
[0071] 其中R1是烯丙基的式（I)化合物可以通過以下反應(yīng)方案并利用US 2009/0187028 的教導(dǎo)轉(zhuǎn)化成名為"中間體2"的化合物及其類似物：
[0073] 本發(fā)明方法的步驟（a)的摩爾產(chǎn)率是約90%，步驟（b)的摩爾產(chǎn)率是定量的，而步 驟（c)的摩爾產(chǎn)率包含在87%和90%之間。因此整個方法的摩爾產(chǎn)率包含