一種氨基磺酰基類化合物、其制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式I所示的新的氨基磺 酰基類化合物或其互變異構體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽，其制備方法，藥物 組合物及其用途。
【背景技術】
[0002] 癲癇（印il印sy)是僅次于中風的神經(jīng)內(nèi)科第二大疾病，嚴重威脅著人類的健康， 是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。癲癇的臨床表 現(xiàn)為癲癇發(fā)作（印il印tic seizure)，主要分為全身性發(fā)作和部分性發(fā)作兩大類，其中部分 性發(fā)作占60%。全身性發(fā)作會出現(xiàn)意識喪失包括全身強直陣攣發(fā)作（generalized tonic clonic seizure,大發(fā)作），失神發(fā)作（absence seizure,小發(fā)作）等；部分性發(fā)作一般不產(chǎn) 生意識障礙，包括單純部分性發(fā)作（simple partial seizures),自主神經(jīng)性發(fā)作和復雜部 分性發(fā)作（complex partial seizures)等。
[0003] 據(jù)統(tǒng)計，癲癇患者約占世界人口的1%，其中75% -80%的患者的癥狀能通 過傳統(tǒng)藥物得到有效控制，所述藥物例如苯妥英鈉、唑尼沙胺（Zonisamide)、托批酯 (Topiramate)等，但是仍然有約20% -25%的癲癇患者藥物治療無效，因此，這促使我們繼 續(xù)開發(fā)新的抗癲癇藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明目的
[0005] 本發(fā)明的一個目的是提供一種通式I所示的氨基磺?；惢衔锘蚱浠プ儺悩?體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明所述的化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的又一個目的是提供通式I所示的氨基磺酰基類化合物或其互變異構體、 對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽作為抗癲癇、抗驚厥、減肥劑等的用途，以及在制備 治療癲癇、驚厥、肥胖等疾病的藥物中的應用。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供包含通式I所示的氨基磺?；惢衔锘蚱浠プ儺?構體、對映體、消旋體或其藥學上可接受的鹽中的一種或多種的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的再一個目的是提供一種治療癲癇、驚厥、肥胖癥的方法。
[0010] 技術方案
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種通式I所示的氨基磺酰基類化合物或其互變 異構體、對映體、消旋體，或其藥學上可接受的鹽：
[0012]
[0013] X 為 0、S、NH 或 CH2，
[0014] Y為N或CH，當X為0或S時，若Q為苯環(huán)，則Y不為CH ;
[0015] Z為N-R5、0或CHR5 ;當X為0并且Y為N時，Z不為0或CH2 ;
[0016] Q環(huán)為6~10元芳環(huán)，或含1~4個選自N、0、S中的雜原子的5~6元雜環(huán)或雜 芳環(huán)，或者Q環(huán)不存在；優(yōu)選地，Q環(huán)為苯環(huán)、含1~2個選自N、0、S中的雜原子的5~6元 雜環(huán)或雜芳環(huán)，或者Q環(huán)不存在；更優(yōu)選地，Q環(huán)為苯環(huán)或噻吩環(huán)；
[0017] m為0~4的整數(shù)，優(yōu)選m為0、1或2 ;
[0018] η為0至2的整數(shù)，優(yōu)選η為0或1 ;
[0019] ρ為1~2的整數(shù)；
[0020] &各自獨立地為氫、氨基、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、腈基、巰基、羧基、醛基、氧 代（=〇)基團、硫代（=S)基團、C1~C10烷基、C2~C10烯基、C2~C10炔基、C3~ C10環(huán)烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷?；?c(o)-ci~C10烷基）、C1~C10 烷氧羰基（即-C(0)0-C1~C10烷基）、Cl~C10烷酰氧基（即-oc(o)-ci~C10烷 基）、-nr6r7、-C0NR6R7、-0C0NR 6R7、C1~C10硫烷基、磺酸基、氨基甲?；╛C0NH2)、磺?；?C6~C10芳基、含1~4個選自N、0、S中的雜原子的4~10元雜環(huán)基、或含1~4個選自 N、0、S中的雜原子的4~10元雜芳基；上述氨基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷基、C1~ C10烷酰基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰氧基、磺酰基、C6~C10芳基、含1~4個 選自N、0、S中的雜原子的4~10元雜環(huán)基或含1~4個選自N、0、S中的雜原子的4~10 元雜芳基可任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、 C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷酰氧基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰 基、磺?；1~C10烷磺?；⒈交捅郊谆械娜〈〈?；
[0021]私各自獨立地為氫、氨基、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、腈基、巰基、羧基、醛基、 C1~C10烷基、C2~C10烯基、C2~C10炔基、C3~C10環(huán)烷基、C1~C10烷氧基、C1~ C10烷?；?c (0) -C1~C10烷基）、C1~C10烷氧羰基（即-C (0) 0-C1~C10烷基）、 C1 ~C10 烷酰氧基（即-oc(o)-ci ~C10 烷基）、-nr6r7、-C0NR6R7、-0C0NR 6R7、C1 ~C10 硫 烷基、磺酸基、氨基甲?；╛C0NH2)、磺?；?、C6~C10芳基、含1~4個選自N、0、S中的雜 原子的4~10元雜環(huán)基、或含1~4個選自N、0、S中的雜原子的4~10元雜芳基；上述氨 基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷基、C1~C10烷?；1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰 氧基、磺?；?、C6~C10芳基、4~10元雜環(huán)基或4~10元雜芳基可任選地被一個或多個 選自鹵素、二氣甲基、羥基、硝基、氨1基、臆基、竣基、酸基、Cl~CIO烷基、Cl~CIO烷氧基、 C1~C10烷酰氧基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰基、磺?；1~C10烷磺?；?、苯 基和苯甲基中的取代基取代；
[0022] 私和1?4各自獨立地為H、氨基、三氟甲基、羥基、羧基、醛基、氨基、C1~C10烷基、 C2~C10烯基、C2~C10炔基、C3~C10環(huán)烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷氧羰基 (即-C (0) 0-C1~C10烷基）、C1~C10烷?；?C (0) -C1~C10烷基）、C1~C10烷 酰氧基（即-0C (0)-C1~C10烷基）、磺?；?、C6~C10芳基、含1~4個選自N、0、S中的 雜原子的4~10元雜環(huán)基、或含1~4個選自N、0、S中的雜原子的4~10元雜芳基；上 述氨基、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰基、C1~C10 烷酰氧基、磺?；?、C6~C10芳基、含1~4個選自N、0、S中的雜原子的4~10元雜環(huán)基 或含1~4個選自N、0、S中的雜原子的4~10元雜芳基可任選地被一個或多個選自鹵素、 三氟甲基、羥基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10 烷酰氧基、Cl~C10烷氧羰基、Cl~C10烷酰基、磺?；?、Cl~C10烷磺?；?、苯基和苯甲 基中的取代基取代；
[0023] 或R3與R4與跟其相連的N原子一起形成含1~4個選自N、S、0中的雜原子的 4~8元雜環(huán)基或形成含1~4個雜原子的4~8元雜芳基；
[0024] R5為Η或C1~C10烷基；
[0025] R6和R7各自獨立地為Η或C1~C10烷基，或R6與R7與其相連的N原子一起形成 含1~4個選自N、S、0中的雜原子的4~8元雜環(huán)基或形成含1~4個雜原子的4~8元 雜芳基；優(yōu)選地，Re、R7各自獨立地為Η或甲基。
[0026] 優(yōu)選地，通式I所示的化合物中，
環(huán)具有如下結(jié)構：
[0029] 進一步優(yōu)選地，通式I所示的化合物具有如下結(jié)構ΙΑ :
[0030]
[0031] 其中，X 為 0、S 或 NH;
[0032] ZAnurupAURdP R4與前面的定義相同。
[0033] 更進一步優(yōu)選地，
[0034] Z 為 0 或 N_R5 ;
[0035] m 為 0、1 或 2;
[0036] η 為 0 或 1 ;
[0037] ρ 為 1 ;
[0038] 札各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、腈基、巰基、羧基、醛基、C1~ C8烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C8環(huán)烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰基 (即-C (0) -C1~C8烷基）、C1~C8烷氧羰基（即-C (0) 0-C1~C8烷基）、C1~C8烷酰 氧基（即-0C (0) -C1 ~C8 烷基）、-NR6R7、-C0NR6R7、-0C0NR 6R7、C1 ~C8 硫烷基、磺酰氨基、 氨基甲酰基（_C0NH2)、磺酰基、C1~C8烷基磺?；?、C6~C10芳基、含1~3個選自N、0、 S中的雜原子的4~10元雜環(huán)基或4~10元雜芳基；
[0039] 私各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、腈基、氨基、巰基、羧基、醛基、 C1~C8烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C8環(huán)烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷 ?；?C(0)_C1~C8烷基）、C1~C8烷氧羰基（即-C(0)0C1~C8烷基）、C1~C8烷 酰氧基（即-0C(0)-C1~C8烷基）、-NR6R7、C0NR6R 7、-0C0NR6R7、C1~C8硫烷基、磺酸基、磺 酰氨基、氨基甲?；╛C0NH2)、磺?；?、C1~C8烷基磺?；?、C6~C10芳基、含1~3個選 自N、0、S中的雜原子的4~10元雜環(huán)基、或含1~3個選自N、0、S中的雜原子的4~10 元雜芳基；
[0040] R3和R4各自獨立地為Η或C1~C8烷基或5~6元雜芳基；
[0041] 或R3與R4與跟其相連的Ν原子一起形成含1~3個選自N、S、0中的雜原子的 5~7元雜環(huán)基或形成含1~3個選自N、S、0中的雜原子的5~7元雜芳基，例如，包括但 不限于吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基；
[0042] R5為Η或C1~C3烷基；
[0043] R6和R7各自獨立地為Η或C1~C8烷基，
[0044] 或R6與R7與其相連的Ν原子一起形成含1~3個選自N、S、0中的雜原子的5~ 7元雜環(huán)基或形成含1~3個選自N、S、0中的雜原子的5~7元雜芳基。
[0045] 更進一步優(yōu)選地，通式I所示的化合物具有如下結(jié)構：
[0046] 其中，X 為 0、S 或 NH;
[0047] Y為N或CH，且當X為0或S時，Y不為CH;
[0048] Z為0或N_R5，且當X為0并且Y為N時，Z不為0或CH2 ;
[0049] Q為苯環(huán)；
[0050] m 為 0、1 或 2;
[0051] η 為 0 或 1;
[0052] ρ 為 1 ;
[0053] 札為 H、F、Cl、N02、NH2、NHC0CH3 或甲氧基；
[0054] 私為!1或甲基；
[0055] R3和R4各自獨立地為H、甲基、乙基或咪唑基，
[0056] R5 為 Η ;
[0057] R6和R7各自獨立地為Η或甲基。
[0058] 最優(yōu)選地，通式I所示的化合物為如下化合物：
[0059] Ν- [ (6-氯-苯并異噁唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0060] Ν-[ (6-氟-苯并異噁唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0061] Ν_[(苯并異噁唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0062] Ν_[(苯并異噻唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0063] Ν_[(苯并異噁唑-3-基）甲基]-Ν'-甲基-氨基磺酰胺；
[0064] Ν_[(苯并異噁唑-3-基）甲基]-Ν'，Ν' -二甲基-氨基磺酰胺；
[0065] 1-(苯并異噻唑-3-基）-甲氧基磺酰胺；
[0066] Ν_[ (6-氟-苯并吡唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0067] Ν_[ (5-甲氧基-苯并異噁唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[00