鹽酸決奈達(dá)隆關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸決奈達(dá)隆中關(guān)鍵中間體的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸決奈達(dá)隆（dronedarone hydrochloride)，化學(xué)名為 2_ 正丁基-3-[4-(3_ 二 正丁基氨基丙氧基）苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽，是由法國賽諾菲-安萬特 公司開發(fā)的極化抑制劑，2009年7月首次在美國上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 鹽酸決奈達(dá)隆臨床主要用于治療心律失常。本品能有效降低心房纖顫或心房撲 動患者心血管事件住院風(fēng)險，適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律 和減慢室性心律。決奈達(dá)隆與胺碘酮（amiodarone)都是苯并呋喃衍生物，有類似的電生 理作用，是后者的替代更新藥物，因為去掉了碘原子，以減少其碘源性的器官毒性；在苯并 呋喃一側(cè)增加了甲磺?；?，降低了親脂性，以此縮短藥物的半衰期，并減少藥物的組織蓄積 作用，因此既保持了胺碘酮的療效，而沒有胺碘酮的心外不良反應(yīng)。其基本特性與胺碘酮類 似，同時也具備一些新的特征。開發(fā)決奈達(dá)隆有良好的市場前景帶來較好的經(jīng)濟效益和社 會效益。
[0005] 目前，國內(nèi)外已公開的合成決奈達(dá)隆的中間體包括：
[0006] 1、US5223510(同族專利 EP0471609A1，F(xiàn)R266544)和 W003040120，US2012108828， P2428511，CN102659726，US2012108828, EP2428511 及文獻(xiàn)（[J]·中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2011，42(3)，161-164)以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃為起始原料，與對甲氧基苯甲酰氯 經(jīng)過傅克?；磻?yīng)，脫甲基反應(yīng)，縮合反應(yīng)，催化加氫還原反應(yīng)制得了 5-氨基-2-正丁 基-3-(4-(3-二丁胺基）丙氧基）苯甲酰基）硝基苯并呋喃，經(jīng)金屬還原劑Pt02(或鈀/ 碳）和尚壓氫化反應(yīng)制得5-氨基-2-正丁基-3-(4-(3-二丁胺基）丙氧基）苯甲?；?氨基苯并呋喃，具體反應(yīng)如下：
[0007]
[0008] 此反應(yīng)用到的2- 丁基-5-硝基苯并呋喃具有強致癌性，對操作人員傷害很大。硝 基還原時用到了昂貴的貴金屬還原催化劑成本較高，而且氫化后雜質(zhì)較多，純化很難。
[0009] 2、美國專利 US6828448, W003040120A1，CN102666522 等采用中間體 2- 丁基-5-氨 基苯并呋喃與甲磺酰氯反應(yīng)生成2- 丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，然后與4-[3-二（丁氨 基）丙氧基]苯甲酰氯進行付-克反應(yīng)，得到?jīng)Q奈達(dá)隆。此方法改變了反應(yīng)步驟的順序，還 原步驟及甲?；窃诤铣砷_始時進行，具體反應(yīng)如下：
[0011] 此方法的缺陷是2- 丁基-5-氨基苯并呋喃與甲磺酰氯反應(yīng)生成的2- 丁基-5-甲 磺酰胺基苯并呋喃不容易純化，操作復(fù)雜，而付-克反應(yīng)對原料要求比較高，這樣不可避 免造成收率、純度的降低；另外甲磺酰胺基上的氫與路易斯催化劑容易絡(luò)合，因此需要更 多的催化劑和溶劑，造成成本的提高和更多污染的產(chǎn)生；還有甲磺?；系幕顫姎淙菀着c 4_[3_二（丁氨基）丙氧基]苯甲酰氯反應(yīng)導(dǎo)致生成副產(chǎn)物進而增加純化的難度，后處理繁 瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 3、根據(jù)文獻(xiàn)CN101993427報道，以2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃和4-(3-氯 丙氧基）苯甲酰氯經(jīng)付-克反應(yīng)，與二正丁胺縮合得到2-正丁基-3-(4-(3-二正丁胺基 丙氧基）苯甲酰基-5-乙酰氨基苯并呋喃，再經(jīng)鹽酸水解，與草酸成鹽精制得到2-正丁 基-3-(4-(3-二正丁胺基丙氧基）苯甲酰基-5-氨基苯并呋喃二草酸鹽，合成路線如下：
[0013]
[0014] 該法使用了付-克?；磻?yīng)，由于選擇性較差導(dǎo)致制備過程中雜質(zhì)較多，中間 體需要過氧化鋁色譜柱純化，終產(chǎn)品較難純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供了一種鹽酸決奈達(dá)隆中間體的制備方 法，該方法過程簡單、反應(yīng)選擇性好、產(chǎn)品收率高，易于純化，且所得產(chǎn)品在用于合成鹽酸決 奈達(dá)隆時可克服副產(chǎn)物的產(chǎn)生，減輕了后期純化過程，降低了成本。
[0016] 2- 丁基-5-硝基苯并呋喃是合成決奈達(dá)隆比較常用的原料，但是由于具有強致 癌性，考慮后期工業(yè)化后對操作人員的傷害較大，所以研究時選擇以2- 丁基-5-氨基苯并 呋喃鹽酸鹽為原料。氨基上有2個活潑氫，如直接以其進行制備決奈達(dá)隆會產(chǎn)生很多的副 產(chǎn)物，且純化困難，收率低，因此很多研究致力于如何將氨基上的氫保護起來以杜絕副產(chǎn)物 的產(chǎn)生，減輕純化難度。專利1^6828448，100304012(^1，0附02666522,0吧00880116389， W02009044143，CN101993427等中均公開了將氨基中的活潑氫進行保護的方法，但這些方法 中有的是僅將其中的一個氫用其他的取代基（包括甲磺?；┻M行保護，有的是將兩個活 潑氫都用不同的取代基進行保護，以克服反應(yīng)過程中副產(chǎn)物產(chǎn)生、純化困難、操作復(fù)雜的問 題，但是這些方法仍然存在著很大的不足：僅以甲磺?；〈粋€氫，可以減少后期除去取 代基的過程，但是剩余的一個活潑氫仍然活潑，在反應(yīng)過程中仍然會產(chǎn)生副產(chǎn)物，增加純化 的難度，且會在傅克反應(yīng)過程中增加溶劑和催化劑的用量，增加成本；如果用其他取代基取 代一個氨基上的氫，不但具有上述不足，在后期制備決奈達(dá)隆時還需要將取代基除去，不但 起不了保護氨基的效果，還增加了操作步驟，降低了產(chǎn)率。將氨基上的兩個活潑氫同時取 代，可以避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生，降低純化的難度，但是，取代基的后期去除難度會因取代基的 不同為不同。
[0017] 從目前了解的資料來看，還沒有用鄰苯二甲酸酐對氨基進行保護的方法公開，在 研究中發(fā)現(xiàn)，采用鄰苯二甲酸酐對2-丁基-5-硝基苯并呋喃中的氨基進行保護，由于鄰苯 二甲酸空間位阻及與苯環(huán)的共輒效應(yīng)，使化合物（II )在進行側(cè)鏈對接時選擇性非常好，反 應(yīng)過程中幾乎無副產(chǎn)物產(chǎn)生，且反應(yīng)過程步驟簡單、易于操作，設(shè)備、溶劑等要求低，產(chǎn)物收 率高、易于純化，克服了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)繁瑣、成本高、環(huán)境污染嚴(yán)重、中間體不好純化、后 處理繁瑣的問題，大大降低了 5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基）苯甲酰 基]苯并呋喃草酸鹽的制備難度。
[0018] 本發(fā)明提供了一種鹽酸決奈達(dá)隆中間體的制備方法，是一種保護氨基活潑氫的方 法，