一鍋合成4-芳香基亞甲基-2,6-二取代基-2,5-環(huán)己二烯-1-酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，具體而言涉及一種一鍋合成4-芳香基亞 甲基-2，6-二取代基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-芳香基亞甲基-2,6-二取代基-2,5-環(huán)己二烯-1-酮作為環(huán)氧酶和5-脂氧合酶酶 抑制劑，廣泛應(yīng)用于感冒、發(fā)燒、發(fā)炎等多種疾病的治療，其主要用于醫(yī)藥農(nóng)藥等。
[0003] US3660505提及用格式反應(yīng)還原甲基醌，然后經(jīng)鐵氰化鉀氧化得到產(chǎn)品，但是格式 反應(yīng)操作困難，收率較低，難以工業(yè)化。US4032547提及用過硫酸鹽和鐵氰化鉀混合氧化法 制備本品，但是廢水量比較大。US4216158提及用雙-(3,5-二取代基-4-羥基苯基)硫醚和氧 化鉛為原料制備本品，但是原料昂貴難以得到。EP0744392提到了用苯甲醛與取代酚合成該 產(chǎn)品的方法，但后處理及其繁瑣，且柱層析后的含量才打到90%，采用極高真空整理后含量 也只能達(dá)到96%，不能滿足藥用領(lǐng)域的要求。
[0004] 因此，如何避免使用昂貴的原料以及繁瑣的中間處理及后處理，以可工業(yè)化的收 率制備4_芳香基亞甲基_2，6-二取代基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮，并且減少廢水量，是需求該類 物質(zhì)的藥用領(lǐng)域亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了銳意研究，設(shè)計(jì)出一種一鍋合成4-芳香基亞 甲基-2,6-二取代基-2,5-環(huán)己二烯-1-酮的新方法，該方法以2,6_二取代苯酚和苯甲醛為 起始原料，將二級(jí)胺等堿性物質(zhì)加入進(jìn)行反應(yīng)，生成曼尼希堿，再加入酸酐，得產(chǎn)品4-芳香 基亞甲基-2,6-二取代基-2,5-環(huán)己二烯-1-酮，選擇合適的溶劑，通過簡(jiǎn)單重結(jié)晶，含量就 能達(dá)到98 %以上，操作安全穩(wěn)定，節(jié)省大量能源，適合規(guī)模化生產(chǎn)，從而完成本發(fā)明。
[0006] 本發(fā)明目的之一在于提供一種一鍋合成4-芳香基亞甲基-2，6-二取代基-2，5-環(huán) 己二烯-1-酮的新工藝，以2,6_二取代苯酚和苯甲醛為起始原料，在溶劑存在下，將二級(jí)胺 等堿性物質(zhì)加入進(jìn)行反應(yīng)，生成曼尼希堿，再加入酸酐，得產(chǎn)品4-芳香基亞甲基-2，6-二取 代基-2,5-環(huán)己二烯-1-酮。
[0007] 具體而言，本發(fā)明的一鍋合成方法包括以下步驟：
[0008] (1)以2，6-二取代苯酚和苯甲醛為起始原料，在溶劑存在下，將堿性物質(zhì)加入進(jìn)行 反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50_250°C，生成中間體曼尼希堿；
[0009] (2)中間體曼尼希堿在酸酐作用下發(fā)生消去反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50-200°C，生成 粗品，任選進(jìn)行重結(jié)晶，得到終產(chǎn)品。
[0010] 本發(fā)明另一目的在于提供一種根據(jù)上述一鍋合成方法制得的4-芳香基亞甲基-2， 6_二取代基_2，5-環(huán)己二烯-1-酮，其收率達(dá)到70~80%，尤其是75~80%，重結(jié)晶后的含量 可達(dá)到98%以上。
【附圖說明】
[0011] 圖1是本發(fā)明工藝流程示意圖；
[0012] 圖2是實(shí)施例1制得產(chǎn)品的1HNMR圖；
[0013]圖3是圖2的1HNMR圖的局部放大圖；
[0014]圖4是實(shí)施例1制得產(chǎn)品的GC圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將隨著這些說明而變得更 為清楚、明確。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，提供一種一鍋合成4-芳香基亞甲基-2，6-二取代基-2，5-環(huán)己二烯_ 1-酮的方法，其工藝流程如圖1所示，
[0017] 具體而言，本發(fā)明方法包括以下步驟：
[0018] 步驟1、以2，6-二取代苯酚和苯甲醛為起始原料，在溶劑存在下，將堿性物質(zhì)加入 進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50-250°C，生成中間體曼尼希堿。
[0019] 本發(fā)明采用的2,6_二取代苯酚具有以下通式：
[0021]其中，RjPR2為烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選為1到30個(gè)碳原子的烷基或3到20個(gè)碳原子的環(huán) 烷基，更優(yōu)選2到18個(gè)碳原子的烷基或5到12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，最優(yōu)選3到8個(gè)碳原子的烷 基或5到10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊 基、正己基、異己基、正辛基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，2，6-二取代苯酚與苯甲醛的摩爾比為1: (0.5-1.5 )，優(yōu)選1: (0.6-1.3)，更優(yōu)選 1:(0.8-1.2)。
[0023]根據(jù)本發(fā)明，為了使原料2，6-二取代苯酚充分反應(yīng)，優(yōu)選苯甲醛相對(duì)于2，6-二取 代苯酚是摩爾過量的，例如過量1摩爾％以上，優(yōu)選過量2摩爾％以上。但苯甲醛比較活潑， 如果過量太多則會(huì)因副反應(yīng)而產(chǎn)生過多副產(chǎn)物，因此苯甲醛過量不超過50摩爾％，優(yōu)選不 超過20摩爾％，例如不超過10摩爾％或不超過5摩爾％。
[0024]本發(fā)明采用的堿性物質(zhì)是有機(jī)堿性物質(zhì)，優(yōu)選是二級(jí)胺類物質(zhì)，所述二級(jí)胺優(yōu)選 具有以下通式：
[0026]其中，R3和R4為烷基，優(yōu)選為1到30個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選2到12個(gè)碳原子的烷基， 最優(yōu)選3到8個(gè)碳原子的烷基，可以列舉的R3和R4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正辛基。此時(shí)最優(yōu)選所述二級(jí)胺為二正丙胺或 二正丁胺。
[0027] 或者，R3和R4與-NH--起可以形成氮雜環(huán)烷，優(yōu)選R3和R4與-NH--起形成3到8個(gè)碳 原子的氮雜環(huán)烷，更優(yōu)選R3和R4與-NH--起形成4到6個(gè)碳原子的氮雜環(huán)烷。上述氮雜環(huán)烷中 除了-NH-外還可以氮原子替換環(huán)中的碳原子，因而所述二級(jí)胺還可以是含有2個(gè)氮雜原子 的環(huán)烷烴。此時(shí)最優(yōu)選所述二級(jí)胺為六氫吡啶或四氫吡咯。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，作為原料，2，6_二取代苯酚與堿性物質(zhì)如二級(jí)胺的摩爾比為1:(0.6-3.0)，優(yōu)選1:(0.8-2.0)，更優(yōu)選1:(1.0-1.2)。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，為了使原料2,6_二取代苯酚充分反應(yīng)，優(yōu)選堿性物質(zhì)如二級(jí)胺相對(duì) 于2,6-二取代苯酸是摩爾過量的，例如過量5摩爾％以上，優(yōu)選過量10摩爾％以上，例如過 量12摩爾％以上。
[0030] 步驟1優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行，所述溶劑為有機(jī)溶劑，優(yōu)選惰性高沸點(diǎn)溶劑，例如 芳香族溶劑或酯類溶劑，更優(yōu)選帶苯環(huán)的溶劑，例如甲苯、二甲苯和氯苯、二氯苯。
[0031] 溶劑的用量少量即可，可以是極少量的，例如優(yōu)選原料2,6_二取代苯酚與溶劑的 重量比為1:0.05-0.2,尤其是1:0.1。
[0032]根據(jù)本發(fā)明，上述合成曼尼希堿反應(yīng)的溫度可以為50-250°C，優(yōu)選80-190°C，更優(yōu) 選為 135-140°C。
[0033]在此溫度下可以回流分水。
[0034]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，堿性物質(zhì)分次加入，即在加入溶劑前加入堿性物質(zhì) 總量的10%-50%，優(yōu)選加入20%-30%，然后升溫進(jìn)行合成曼尼希堿的反應(yīng)，同時(shí)回流分 水，然后將剩余的堿性物質(zhì)滴加，加畢繼續(xù)回流分水。
[0035] 在上述步驟中，應(yīng)適度控制反應(yīng)時(shí)間以保證合成曼尼希反應(yīng)能夠有效進(jìn)行并且反 應(yīng)充分，由于反應(yīng)速度受反應(yīng)物及其配比、濃度、溫度和流動(dòng)過程等多種因素的影響，一般 可以根據(jù)對(duì)體系中反應(yīng)物和生成物的檢測(cè)結(jié)果確定最佳反應(yīng)時(shí)間。
[0036] 因此，步驟1可分為以下兩個(gè)分步驟：
[0037] a)、將2,6-二取代苯酚、苯甲醛和占總量10%-50%，優(yōu)選20%-30%的堿性物質(zhì)加 入反應(yīng)容器中，加入溶劑，升溫進(jìn)行反應(yīng)；
[0038] b)、在回流分水的情況下，將剩余的堿性物質(zhì)滴加入反應(yīng)容器中，加畢繼續(xù)回流分 水約2-5h，優(yōu)選3-4h，生成中間體曼尼希堿。
[0039] 經(jīng)過步驟1反應(yīng)后獲得的中間產(chǎn)物曼尼希堿無須分離提純，直接可進(jìn)行下一步反 應(yīng)，因此本發(fā)明屬于一鍋合成法。
[0040] 步驟2、中間體曼尼希堿在酸酐作用下發(fā)生消去反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為80-130°C， 生成粗品，任選進(jìn)行重結(jié)晶，得到終產(chǎn)品。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明，可以使用1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選2-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-5個(gè)碳原子的脂 肪酸形成的酸酐，所述酸酐可以是單一脂肪酸的酸酐，也可以是混合脂肪酸的酸酐，還可以 使用一種或多種這種酸酐的混合物。所述酸酐優(yōu)選為醋酸酐、丙酸酐和/或丁酸酐。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明，2，6_二取代苯酚和酸酐的摩爾比為1:(0.5-2.0)，優(yōu)選為1:(0.6-1.6)，更優(yōu)選為 1:(0.8-1.4)。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明，上述曼尼希堿消去反應(yīng)的溫度可以為50-200°C，優(yōu)選80-130°C，更優(yōu) 選為 110-125°C。
[0044]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，在消去反應(yīng)后進(jìn)行后處理，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加 入有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲苯），然后進(jìn)行洗滌，優(yōu)選先進(jìn)行水洗，任選還用飽和食鹽水洗，然后進(jìn) 行干燥，優(yōu)選采用無水硫酸鈉干燥，最后過濾，減壓脫溶，獲得粗品。
[0045]為了獲得最終產(chǎn)品，對(duì)上述粗品進(jìn)行重結(jié)晶，優(yōu)選采用乙酸乙酯/正己烷的混合溶 劑進(jìn)行重結(jié)晶，尤其是使用乙酸乙酯：正己烷(體積比）為3:1的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，從而 得到濕品，經(jīng)烘干后，得到最終產(chǎn)品。
[0046]本發(fā)明上述方法可應(yīng)用到規(guī)?；a(chǎn)中，或者可以采用本發(fā)明的其它具體實(shí)施方 式來進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)。
[0047]根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供一種根據(jù)本發(fā)明上述的制備方法得到的4-芳香基亞甲 基-2，6-二取代基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮，其特征在于，收率達(dá)到70~80%，重結(jié)晶后通過氣 相色譜法檢測(cè)的含量可達(dá)到99%以上。
[0048]本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)于以下幾個(gè)方面：
[0049] 1、起始原料為廉價(jià)且已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化，有利于保證原料的供應(yīng)并降低生產(chǎn)成本；
[0050] 2、各種反應(yīng)可以在常壓下進(jìn)行，工藝過程簡(jiǎn)單，能耗少，操作方便，適宜于產(chǎn)業(yè)化 規(guī)模生產(chǎn)；
[0051 ] 3、產(chǎn)品的收率高，一般可以達(dá)到70-80 %，尤其是75-80%，并且產(chǎn)品的品質(zhì)好，根 據(jù)對(duì)試劑產(chǎn)品的檢測(cè)，GC