一種新的貝殼杉烷型二萜類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及從構(gòu)樹的干燥成熟果實中分離得到的一種貝 殼杉烷型二萜類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]構(gòu)樹Broussonetiapapyrifera(L.)Vent·為?？茦?gòu)樹屬植物，分布于中國黃河、 長江和珠江流域，日本、越南、印度等國亦有分布，資源十分豐富。構(gòu)樹的根、葉、果實和樹皮 在中醫(yī)里皆有使用。構(gòu)樹皮能利尿消腫，祛風(fēng)濕，還可以用于治療神經(jīng)性皮炎及癬癥;樹液 可以利水解毒，治水腫癬疾和蛇、蟲、蜂、蝎、狗咬；構(gòu)樹葉具有清熱涼血、利濕和殺蟲作用， 可用于鼻衄，腸炎，痢疾。構(gòu)樹果實也是中東地區(qū)重要的民間藥材。
[0003]構(gòu)樹在我國分布廣泛，是一種藥用價值很高的植物，其葉、樹皮、根皮和果實在臨 床均有實際應(yīng)用價值。構(gòu)樹的化學(xué)成分復(fù)雜，國內(nèi)外研究者主要關(guān)注的化學(xué)成分包括黃酮 類、木脂素類和萜類。其中萜類又以二萜研究較多。二萜廣泛分布于植物界，植物分泌的乳 汁、樹脂等均以二萜類衍生物為主，尤以松柏科植物最為普遍，是一類由4個異戊二烯單位 構(gòu)成、含20個碳原子的化合物類群。結(jié)構(gòu)顯示多樣性，主要類型有貝殼杉烷、克羅烷、松香 烷、烏頭烷等。許多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心蓮內(nèi)酯、關(guān)附 甲素、雷公藤內(nèi)酯、甜菊苷等都具有較強的生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種從構(gòu)樹的干燥成熟果實中分離得到的一種貝殼杉烷型 二萜類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：
[0006]具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I):
[0008]所述的化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將構(gòu)樹的干燥成熟果實粉 碎，用70~80%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水 飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a) 中乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再用70%乙醇洗脫8個 柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃 縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為90:1、60:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度 洗脫得到5個組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為20:1、15:1 和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為70 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~12個柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I)。
[0009] 進一步地，步驟(a)中，用75 %乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0010] 進一步地，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0011] 藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體。
[0012] 所述的化合物(I)在制備治療涎腺腺樣囊性癌的藥物中的應(yīng)用。
[0013] 所述的藥物組合物在制備治療涎腺腺樣囊性癌的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。
[0015] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、對 人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0016] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等;用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說明】
[0017] 圖1為化合物(I)結(jié)構(gòu)式；
[0018] 圖2為化合物（I)計算E⑶和實驗E⑶圖。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以對 本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0020] 試劑來源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0021 ]實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0022] (a)構(gòu)樹的干燥成熟果實（10kg)粉碎，用75%乙醇熱回流提取(30LX3次），合并提 取液，濃縮至無醇味(6L)，依次用石油醚(6LX3次）、乙酸乙酯(6LX3次)和水飽和的正丁醇 (6LX3次)萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(381g)和正丁醇萃取物；（b)步驟 (a)中乙酸乙酯萃取物用D101大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再用70%乙醇 洗脫8個柱體積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物（125g);(c)步驟(b)中 70 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為90:1 (8個柱體積）、60 :1 (8個柱體 積）、35:1 (8個柱體積）、15:1 (10個柱體積)和1:1 (6個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得 至IJ5個組分；（d)步驟(c)中組分4(27g)用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為20:1(8個柱 體積）、15:1(8個柱體積)和5:1(6個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步 驟(d)中組分2(15g)用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70 %的甲醇 水溶液等度洗脫，收集8~12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I) (151mg)〇
[0023] 結(jié)構(gòu)確證:冊431]\^顯示[]\1+他]+為111/2 417.1504，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C20H26〇8，不飽和度為8。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ppm，DMS〇-d6，500MHz):H-1 (4 · 87，d，J= 8 · 7)，H-2(5.51，m)，H-3(5.53，d，J=13.5)，H-5(1.58，d，J= 5.2)，H-6(6.01，d，J= 5.2)，H-9 (2.68，d，J= 3.6)，H-ll(3.54，m)，H-12(2.21，m)，H-12(2.01，dd，J=14.1，5.7)，H-14 (3.52，d，J=10.4)，H-14(2.03，d，J=10.4)，H-15(5.73，s)，H-17(5.37，br，s)，H-17(5.15， br，s)，H-18(1.01，s)，H-19(3.91，d，J= 8.7)，H-19(3.35，d，J= 8.7)，H-20(4.33，d，J= 8.8)，!1-20(4.14，(1，了 = 8.8);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)6。(卯111，0130-(16，1251抱） ：77.4(〇1，1-〇， 119.8(CH，2-C)，136.7(CH，3-C)，29.9(C，4-C)，53.5(CH，5-C)，110.4(CH，6-C)，174.1(C，7-C)，51.2(C，8-C)，39.1(CH，9-C)，38.1(C，10-C)，65.6(CH，11-C)，51.3(CH2，12-C)，75.2(C， 13-C)，41.7(CH2，14-C)，77.1(CH，15-C)，161.2(C，16-C)，108.4(CH2，17-C)，30.1(CH3，18-〇,76.1(〇12，19-〇,71.3(〇1 2,20-〇;碳原子標記參見圖1。11?光譜表明該化合物含有羥基 (3425cm-1)，內(nèi)酯羰基（1726cm-1)和雙鍵（1632cm-1)基團。13CNMR和DEPT譜顯示出20個碳信 號，包括一個甲基，五個亞甲基