用于牙釉質(zhì)防護(hù)的嵌段共聚物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于牙釉質(zhì)防護(hù)的嵌段共聚物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)交叉引用 本申請(qǐng)請(qǐng)求于2012年11月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/724736和于2013年3月13 日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/780199的權(quán)益。以上申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容以引用方式并入本 文。
[0002] 背景 對(duì)提供優(yōu)良的牙釉質(zhì)酸溶解防護(hù)，超過(guò)傳統(tǒng)氯化物方法的口腔護(hù)理產(chǎn)品存在需求，因 為牙科從業(yè)者和他們的病人中對(duì)于侵蝕和飲食習(xí)慣影響的意識(shí)提高。外在和內(nèi)在的酸為控 制去礦化的兩個(gè)最重要的因素，其中前者由于顯著增大的軟飲消耗而普遍存在。A. Wiegand等人，"Review on fluoride-releasing restorative materials-fluoride release and uptake characteristics, antibacterial activity and influence on caries formation"（釋放氟化物的恢復(fù)材料綜述-氯化物釋放和吸收特征，抗菌活性和對(duì) 齲齒形成的影響），Dental Materials，2007,23(3): 343-62。使用軟飲侵蝕牙釉質(zhì)的有趣 實(shí)驗(yàn)表明在軟飲中釉質(zhì)的損失速率高達(dá)每年3mm。!?· H. Selwitz等人，"Dental caries" (齲齒），The Lancet，2007,369(9555):51-9。例如，在可口可樂(lè)侵蝕僅100秒后可減少的釉 質(zhì)硬度為初始釉質(zhì)硬度的639LS· Wongkhantee等人，"Effect of acidic food and drinks on surface hardness of enamel, dentine, and tooth-colored filling materials"（酸性飲食對(duì)釉質(zhì)、牙質(zhì)和牙齒著色填充材料的表面硬度的影響）Journal of Dentistry，2006，34:214-220。飲食酸如檸檬酸特別損壞牙釉質(zhì)，因?yàn)檫@些酸不但具有酸性 PH，并且它們還具有增強(qiáng)釉質(zhì)溶解的鈣螯合能力。因此，得到易于涂敷，生物學(xué)合適并可涂 布牙釉質(zhì)和防止釉質(zhì)被食物如飲食酸侵蝕和腐蝕的新的防護(hù)劑是重要的。
[0003]當(dāng)前，氟化物化合物廣泛用于防止齲齒形成且在正確條件下配制時(shí)被視為防止酸 侵蝕的礦物質(zhì)。A. Wiegand等人，"Review on fluoride-releasing restorative materials-fluoride release and uptake characteristics, antibacterial activity and influence on caries formation"（釋放氟化物的恢復(fù)材料綜述-氯化物釋放和吸收 特征，抗菌活性和對(duì)齲齒形成的影響），Dental Materials，2007,23(3):343-62。!?. H. Selwitz等人，"Dental caries"（?禹齒），The Lancet，2007,369(9555) :51_9DC. Hjortsjo 等人，"The Effects of Acidic Fluoride Solutions on Early Enamel Erosion in vivo"（酸性氟化物溶液對(duì)體內(nèi)早期釉質(zhì)侵蝕的影響），Caries Research，2008,43:126- 131。但高氣化物負(fù)載可誘發(fā)牙氣中毒DWH0, "Fluorides and Oral Health: Report of A WHO Expert Committee On Oral Health Status and Fluoride Use"（氣化物和 口腔健 康:關(guān)于口腔健康狀況和氟化物使用的WHO專家委員會(huì)報(bào)告），WH0技術(shù)報(bào)告系列846,瑞士日 內(nèi)瓦，世界衛(wèi)生組織，1994DA. K. Mascarenhas，"Risk factors for dental fluorosis: A review of the recent literature"（牙氟中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素:近期文獻(xiàn)綜述），Pediatric Dentistry 2000,22(4) :269-277。也已突出非氟化物功能劑來(lái)遞送抗侵蝕益處。Ganss等 人，"Efficacy of the stannous ion and a biopolymer in toothpastes on enamel erosion/abrasion"（牙膏中的亞錫離子和生物聚合物對(duì)釉質(zhì)侵蝕/磨蝕的功效），J. of Dentistry，2012,40:1036-1043。存在許多同樣突出了再礦化過(guò)程的出版物。已采用納米羥 基磷灰石用于牙釉質(zhì)的再礦化丄· Li等人，"Bio-Inspired Enamel Repair via Glu- Directed Assembly of Apatite Nanoparticles: an Approach to Biomaterials with Optimal Characteristics"（經(jīng)由磷灰石納米顆粒的谷氨酸定向裝配的生物-激發(fā)的釉質(zhì) 修復(fù):通向具有最佳特性的生物材料），Advanced Materials，2011，23(40) :4695-4701丄. Li等人，"Repair of enamel by using hydroxyapatite nanoparticles as the building blocks"（通過(guò)使用羥基磷灰石納米顆粒作為構(gòu)建塊來(lái)修復(fù)釉質(zhì)），Journal of Materials Chemistry，2008，18:4079-4084〇Y. Cai等人，"Role of hydroxyapatite nanoparticle size in bone cell proliferation"（羥基磷灰石納米顆粒尺寸在骨細(xì)胞 增殖中的作用）Journal of Materials Chemistry，2007，17:3780_3787DP· Tschoppe等 人，"Enamel and dentine remineralization by nano-hydroxyapatite toothpastes'， (通過(guò)納米-羥基磷灰石牙膏使釉質(zhì)和牙質(zhì)再礦化），Journal of Dentistry，2011，39(6): 430-7。但增強(qiáng)再礦化的功效高度取決于磷灰石的納米結(jié)構(gòu)且因不同情況而大幅變化。
[0004] 已知酪蛋白磷肽-非晶磷酸鈣(CPP-ACP)絡(luò)合物結(jié)合牙釉質(zhì)并提供一種釉質(zhì)再礦 化的途徑。Srinivasan等人，"Comparison of the remineralization potential of CPP- ACP and CPP-ACP with 900 ppm fluoride on eroded human enamel：An in situ study"（比較CPP-ACP和具有900ppm氟化物的CPP-ACP對(duì)受侵蝕的人釉質(zhì)的再礦化潛能:原 位研究），Archives of Oral Biology，2010,57:541_544〇E· C. Reynolds， "Remineralization of enamel subsurface lesions by casein phosphopeptide- stabilized calcium phosphate solutions"（通過(guò)酪蛋白磷肽-穩(wěn)定的磷酸鈣溶液使釉質(zhì) 表面下的損傷再礦化），Journal of Dental Research，1997,76:1587_1595DM. Panich等 人，"The effect of casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate and a cola soft drink on in vitro enamel hardness"（酪蛋白磷肽-非晶磷酸鈣和可樂(lè)軟飲 對(duì)體外釉質(zhì)硬度的影響），Journal of American Dental Association，2009，140;455_ 460。然而，CPP和其它乳制品可能具有引起過(guò)敏反應(yīng)的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，所述過(guò)敏反應(yīng)從口腔 較小的腫脹到嚴(yán)重的潛在危及生命的過(guò)敏反應(yīng)^Identification of casein as the major allergenic and antigenic protein of cow's milk"（酪蛋白作為牛奶的主要過(guò) 敏原和抗原蛋白的鑒定），A1 lergy，1996,51(6):412-4 16dB. Schou ten 等人，"Acute allergic skin reactions and intestinal contractility changes in mice orally sensitized against casein or whey"（對(duì)酪蛋白或乳清口腔過(guò)敏的小鼠的急性過(guò)敏性皮 膚反應(yīng)和腸收縮性變化），International Archives of Allergy and Immunology，2008， 147(2): 125-134。鑒于后者的問(wèn)題，需要替代材料，所述替代材料將不僅提供牙釉質(zhì)的有效 保護(hù)，并且無(wú)毒、生物學(xué)合適并提供容易可用的合成以提供可有效用于釉質(zhì)防護(hù)的材料。
[0005] 概述 已開(kāi)發(fā)具有疏水嵌段和親水膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段的嵌段兩親共聚物，其中所 述共聚物有效結(jié)合于硬組織，所述硬組織包括羥磷灰石(HA)、釉質(zhì)和其它磷酸鈣相。這些共 聚物結(jié)合于硬組織并防護(hù)硬組織受酸侵蝕。親水的膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段有效結(jié)合 于硬組織，且在將羥磷灰石暴露于聚合物0.1-10分鐘和隨后將聚合物涂布的羥磷灰石暴露 于0.3-1%梓檬酸溶液(如在37°C經(jīng)15分鐘)之后，疏水嵌段有效防止硬組織損失至少5%的鈣 (相較于沒(méi)有結(jié)合于嵌段共聚物的羥磷灰石）。應(yīng)注意，其它溫度和時(shí)期也可用于說(shuō)明該組 合物的效果。在一些實(shí)施方案中，使牙釉質(zhì)在涂敷嵌段共聚物之前和/或之后暴露于檸檬酸 溶液。在一些實(shí)施方案中，親水的膦酸化或磷酸化或羧酸化的嵌段共聚物有效防止硬組織 損失至少10%的鈣。在一些實(shí)施方案中，親水的膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段共聚物有效防 止硬組織損失至少15%的鈣。在一些實(shí)施方案中，親水的膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段共聚 物有效防止硬組織損失至少20%的鈣。在一些實(shí)施方案中，親水的膦酸化或磷酸化或羧酸化 嵌段共聚物有效防止硬組織損失至少25%的鈣。在一些實(shí)施方案中，親水的膦酸化或磷酸化 或羧酸化嵌段共聚物有效防止硬組織損失約30%的鈣。在一些實(shí)施方案中，親水的膦酸化或 磷酸化或羧酸化嵌段共聚物有效防止硬組織損失至少30%的鈣。
[0006] 在一種形式中，嵌段共聚物的分子量(Μη)的范圍為約1000-1000000。根據(jù)一種形 式，嵌段共聚物的分子量的范圍為1000-10000。親水嵌段可包括具有側(cè)官能團(tuán)如膦酸基、磷 ?；?、羧基、磺酸基、氨基、羥基或其它親水基團(tuán)的嵌段。在一個(gè)重要的方面，膦酸化或磷酸 化或羧酸化嵌段的分子量的范圍為約200-約1000000。根據(jù)一種形式，疏水嵌段的分子量的 范圍為約200-約1000000。膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段通常占共聚物的約10-約90重量％ 且疏水嵌段占嵌段共聚物的約10-約90重量％?？傊?，嵌段共聚物在含水介質(zhì)中可分散且實(shí) 現(xiàn)防止牙釉質(zhì)酸侵蝕。聚合物可以為具有兩個(gè)嵌段(二嵌段共聚物）、三個(gè)嵌段(三嵌段聚合 物）（其中有兩個(gè)可疏水的嵌段和一個(gè)親水嵌段或者兩個(gè)親水嵌段和一個(gè)疏水嵌段)和多臂 嵌段的共聚物。臂從共有的核中伸出且臂可具有一個(gè)或多個(gè)嵌段。
[0007] -方面，聚合物的分子量為約1000-約1000000且疏水和親水嵌段的分子量為約 1000-約1000000,這提供了在25°C下，在范圍為約0.001-約100g/l的水中良好的溶解度。
[0008] 在另一方面，有效用于口腔衛(wèi)生的組合物(如包括本文描述的嵌段共聚物的牙膏、 漱口劑、口腔帶和含凝膠盤)如本文所述有效地重構(gòu)牙釉質(zhì)對(duì)酸侵蝕的防護(hù)。定期涂敷包括 嵌段共聚物的組合物有效地在第一次涂敷和此后提供牙釉質(zhì)上的保護(hù)層。定期使用該組合 物，如通過(guò)刷牙或使用漱口劑、凝膠或口腔帶，提供了定期涂敷共聚物的途徑用于防止牙釉 質(zhì)酸侵蝕。組合物可包括任何本文公開(kāi)的嵌段共聚物和口腔可接受的載體以及任選的氟化 物。
[0009] 在一個(gè)重要的方面，膦酸化或磷酸化嵌段共聚物具有以下通式：
在另一方面，羧酸化共聚物具有以下通式：
其中在上式I和II 中，A選自（CH2)P、（CH2CH2〇)q、（苯基）x、（C(=0)-0) y、（C(=0)- 0CH2CH20)b 或它們的任何組合，其中對(duì)于取代基 A:p，q=0、l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、ll、12、 13、 14、15、16、17、18、19或2〇3=0、1，7=0或1，匕=0或1; Ri選自Ha、（CH2)P、（CH2CH2〇)q、（苯基）x、（C(=0)-0) y、（C(=0)-OH)c、（C(=0)-0CH3)d、（C( = 0)-0C(CH3)3)e 或它們的任何組合，其中對(duì)于