化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的抗炎化合物及其合成方法。具體的，本發(fā)明涉及關(guān)于15 (R/S)-甲 基-脂氧素A4新的制備方法。特別是，本發(fā)明涉及到15 (R/S)-甲基-脂氧素A4以及其中 間體的制備方法
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 炎癥具有防御和損傷雙重效應(yīng)：炎癥過弱不足以清除病原，而過度的炎癥反應(yīng)又 可造成自身組織細(xì)胞的殺傷。因而，合理的炎癥過程應(yīng)維持防御與損傷間的平衡。
[0004] 以脂氧素為代表的炎癥自限體系正是發(fā)揮著限制炎癥強(qiáng)度、促進(jìn)炎癥消退的獨(dú)特 功效。越來越多的臨床和試驗(yàn)資料表明，脂氧素等炎癥自限因子代謝及效應(yīng)的異常、炎癥消 退的障礙是多種炎癥相關(guān)性疾病失控性發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制。
[0005] 脂氧素是一種具生物活性、來自白細(xì)胞的花生四烯酸代謝物。由脂肪加氧酶作用 于多不飽和脂肪酸而生成。脂氧素的結(jié)構(gòu)特征是分子中包含三個羥基和四個共軛雙鍵，根 據(jù)分子中羥基位置和構(gòu)象的不同分為四種：LXA4、LXB4U5-印i-LXA4和15-印i-LXB4。
[0006] 脂氧素是Serhan,Hamberg和Samuelsson等人在1984年首次發(fā)現(xiàn)的二十燒類家 族中一類花生四烯酸的產(chǎn)物，主要在炎癥等病理過程中通過跨細(xì)胞途徑來合成，在炎癥反 應(yīng)中發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用。
[0007] 同某些多肽一樣，脂氧素對脂氧素A4受體具有很高的親和能力，脂氧素A4受體被 首次證明是甲?；氖荏w序列同源性受體，如受體（FPRL1) -樣。
[0008] 脂氧素與脂氧素A4受體結(jié)合后，可通過調(diào)節(jié)促分裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C 等信號通路及核因子-κB和激活蛋白-1等轉(zhuǎn)錄因子的活性而發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)效應(yīng)。此外， 脂氧素也可以通過結(jié)合半胱氨酸白三烯受體1及芳烴受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。
[0009] 脂氧素主要通過細(xì)胞途徑來合成，具體有3條途徑。第一條途徑12-脂加氧酶和 5_脂加氧酶合成。在血管腔內(nèi)，花生四烯酸在白細(xì)胞內(nèi)通過5-脂加氧酶途徑合成白三烯A4 后，被傳入血小板內(nèi)，由12-脂加氧酶催化生成LXA4或LXB4。第二條途徑由15-脂加氧酶、 5_脂加氧酶合成。在上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸也可被15-脂加氧 酶催化生成中間產(chǎn)物后，再由中性粒細(xì)胞中的5-脂加氧酶催化生成LXA4或LXB4。第三條 途徑是阿司匹林誘發(fā)的環(huán)加氧酶_2、5_脂加氧酶合成途徑。當(dāng)上皮細(xì)胞中的環(huán)加氧酶-2被 阿司匹林乙?；?，其無法催化花生四烯酸生成前列腺素，卻有15R-脂加氧酶的功能。經(jīng) 這條途徑合成的脂氧素的15C上的羥基為R構(gòu)象，S卩15-印i-LXA4和15-印i-LXB4。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種令人振奮的方法合成化合物15(R/S)_甲基-脂氧素，可以顯著 提高該化合物及其中間體的產(chǎn)率和純度。表1為本方法的合成路線，從化合物1為起始到 最終產(chǎn)物15 (R/S)-甲基-脂氧素。如下所示，我們可以通過表2中三個化合物片段A，B，C 連接起來合成整個化合物分子.通過Witting反應(yīng)利用片段D，E合成目標(biāo)分子。片段D亦 可以由所示路線中的片段F，G合成.片段E通過片段H，I鋯氫化鈀催化交叉偶聯(lián)得到.本 合成路線有很多意想不到的優(yōu)點(diǎn)。
[0011] 表 1
[0012]


[0017] 本發(fā)明所涉及的目標(biāo)產(chǎn)物全合成工藝路線中所采用的條件溫和、對環(huán)境污染小并 且其工藝可控性強(qiáng)，整個合成工藝已經(jīng)很成熟。與現(xiàn)有合成工藝相比較，本發(fā)明對終產(chǎn)品和 關(guān)鍵中間體收率和純度都有很大的提1?。
[0018] 本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種制備式20所示化合物的方法，其特征在 于包括：丙炔酸乙酯和溴化鋰接觸，以便獲得式2所示化合物；式3所示化合物、叔丁基 二甲硅基三氟甲磺酸酯和吡啶接觸，以便獲得式4所示化合物；所述式4所示化合物與 HZrCp2Cl接觸以便獲得式5所示化合物；式2所示化合物和式5所示化合物接觸，以便獲得 式6所示化合物；所述式6所示化合物和DIBAL-D接觸，以便獲得式7所示化合物；所示式 7所示化合物與三溴化磷接觸，以便獲得式8所示化合物；所述式8所示化合物與亞磷酸三 甲酯接觸，以便獲得式9所示化合物；式10所示化合物與乙酰氯接觸，以便獲得式11所示 化合物；所述式11所示化合物與CDI接觸，以便獲得式12所示化合物；所述式12所示化合 物與鹽酸接觸，以便獲得式13所示化合物；所述式13所示化合物與芳香酸和乙氧甲?；?苯基膦接觸，以便獲得式14所示化合物；所述式14所示化合物與氫氣接觸，以便獲得式15 所示化合物；所述式15所示化合物與二環(huán)已基碳二亞胺接觸，以便獲得式16所示化合物； 所述式16所示化合物與Ph3P=CHCH0接觸，以便獲得式17所示化合物；所述式17所示化 合物與二異丙基氨基鋰、六甲基磷酰三胺和所述式9所示化合物接觸，以便獲得式18所示 化合物；所述式18所示化合物與乙酸接觸，以便獲得式19所示化合物；所述式19所示化 合物與氫氧化鈉接觸，以便獲得式20所示化合物
[0019]
[0020] 本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種制備式2所示化合物的方法，其特征在于 包括：使丙炔酸乙酯和溴化鋰接觸，以便生成式2所示化合物
[0021]
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，其特征在于，所述接觸是在乙酸和乙腈組成的混合溶液中 進(jìn)行的。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，乙酸和乙腈的體積比為1:2~2:1。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，反應(yīng)體系的溫度范圍為40°C至回流溫度。
[0025] 本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提出了一種制備式6所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式2所示化合物、雙三苯基磷二氯化鈀和二異丁基氫化鋁接觸，以便生成式6所示 化合物
[0026]
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，其特征在于，所述接觸是在四氫呋喃中進(jìn)行的。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述接觸是在氯化鋅中進(jìn)行的。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，雙三苯基磷二氯化鈀的用量為所述式2所示化合物摩爾量 的2%~10%〇
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，反應(yīng)體系的溫度范圍為室溫至溶液回流溫度。
[0031] 本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提出了一種制備式7所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式6所示化合物和DIBAL-D接觸，以便生成式7所示化合物
[0032]
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，DIBAL-D的用量為所述式7所示化合物的摩爾量1. 2倍~ 2. 0 倍。
[0034] 本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明提出了一種制備式14所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式13所示化合物、乙氧甲?；鶃喖谆交⒑头枷闼峤佑|，以便生成式14所示 化合物
[0035]
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，其特征在于，所述接觸是在甲苯中進(jìn)行的。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，反應(yīng)體系的溫度范圍為室溫至溶液回流溫度。
[0038] 本發(fā)明的第六方面，本發(fā)明提出了一種制備式18所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式9所示化合物和式17所示化合物接觸，以便生成式18所示化合物
[0039]
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，其特征在于，所述接觸在四氫呋喃中進(jìn)行。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，反應(yīng)體系中加入堿和HPMA。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述堿為LDA，n-BuLi，NaH。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，反應(yīng)體系的溫度范圍為_78°C至室溫。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述堿的用量與反應(yīng)底物摩爾量的1. 1倍~1. 5倍。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 下面描述的實(shí)施例是示例性的，旨在用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的 限制。
[0046] 實(shí)例
[0047] 下面的示例是本專利中所涉及到縮寫詞的披露
[0048] CDIΝ,Ν'-羰基二咪唑 DCM 二氯甲烷 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DIBAL 二異丁基氫化錯
[0049] GC 氣象色譜 LDA 二異丙基氨基鋰 PBr3 三溴化磷 THF 四氫呋喃 TBSOTf 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯
[0050] 15 (R/S)-甲基-脂氧素A4的合成
[0051] 步驟1 :制備化合物2
[0052]
[0053] 將丙炔酸乙酯（5. 0g, 51mmol)溶于乙酸（10mL)和乙腈（10mL)的混合溶液中，加 入溴化鋰（4. 3g, 51mmol)，反應(yīng)液在60度下攪拌2小時。當(dāng)反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入 50mL水至體系中，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥后， 過濾，濃縮得到8. 2g化合物2,收率91 %。GC/MS: 177 ;
[0054] 1H-NMR(DMS〇-d6) :δ= 6. 80 (d,J= 10. 8Hz, 1H), 6. 62 (d,J= 10. 8Hz, 1H),L40 ( q, 2H), 0. 85 (t, 3H).
[0055] 步驟2:制備化合物4
[0056]
[0057] 將化合物2 (5. 6g, 40mmol)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯（11. 6g, 44mmol)溶于 二氯甲烷（60mL)中室溫下加入10mL吡陡。反應(yīng)體系在60度下攪拌4小時，待反應(yīng)完成后， 在減壓條件下濃縮掉溶劑，加入80mL乙酸乙酯溶解，并用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸 鈉干燥，過濾濃縮后得到8. 3g化合物3,收率81 %。
[0058]lH-NMR(DMS0-d6) :δ= 3. 40 (s, 1H), 1. 65 (s, 3H), 1. 65 (2H,m), 1. 35 (m, 2H), 1. 30 (m, 4H,),L〇l(s, 9H), 0. 88 (t, 3H), 0. 25 (s, 6H).
[0059] 步驟3:制備化合物5
[0060]
[0061]將化合物 4(2. 54g,lOmmol)和HZrCp2Cl(3. 08g, 12mmol)溶于四氫呋喃（50mL) 中，該反應(yīng)體系在室溫下攬泮12小時。待反應(yīng)完成后加入100mL水，并用乙酸乙醋提取3 次，合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾濃縮得到化合物5,直接用于 下一步反應(yīng)，沒有進(jìn)一步純化。
[0062] 步驟4:制備化合物6
[0063]
[0064]將化合物 5 (4. 86g, 9. 5mmol)和化合物 2 (1. 68g, 9. 5mmol)溶于四氫呋喃（50mL) 中，將雙三苯基磷二氯化鈀（5 %，330mg)和二異丁基氫化鋁（10% )以及微量的氯化鋅加 入到上述體系中。反應(yīng)體系在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流12小時，反應(yīng)過程中用TLC監(jiān)控，至反應(yīng)完成 后，冷卻至室溫加入100mL的水，并用乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后得到粗產(chǎn)品。出產(chǎn)品用快速制備色譜純化后得到2. 0g化合物 6,收率56%。（兩步）
[0065] 步驟5 :制備化合物7
[0066]
[0067] 將化合物6 (3. 54g，lOmmol)溶于50mL二氯甲烷中，體系用干冰-丙酮浴冷卻。冷 卻下滴加DIBAL-D的二氯甲烷溶液（1. 5M，50mL)，滴加時間不少于30分鐘，滴加完畢后體系 穩(wěn)定升至零度攪拌2消失。反應(yīng)完畢后用2M氯化銨溶液淬滅。分出有機(jī)層，有機(jī)層分別用 水、5%碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得到粗產(chǎn)品，并 用柱層析純化后得到2. 52g化合物7,收率81 %。
[0068] 1H-