一種1,2-O-雙十六烷基-rac-甘油的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種1，2-0-雙十六烷基-rac-甘油的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)作為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖脂類 化合物在真核生物中有廣泛的表達(dá)。許多低等和高等真核生物的膜表面蛋白和糖蛋白與 GPI以共價(jià)鍵結(jié)合，從而通過(guò)GPI錨定在細(xì)胞質(zhì)膜上。至今已有250余種真核生物膜蛋白被闡 明通過(guò)此種方式與質(zhì)膜相連，而基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GPI錨定的蛋白占所有真核生物蛋白總 量的0.5%~1%。
[0003]在化學(xué)合成法中，常用甘油結(jié)構(gòu)化合物來(lái)合成糖基磷脂酰肌醇，對(duì)甘油結(jié)構(gòu)的修 飾是其中的一個(gè)主要的方面。目前甘油結(jié)構(gòu)的修飾存在合成路線長(zhǎng)，產(chǎn)率低等不足。
[0004] 1，2-0-雙十六烷基-rac-甘油具有活性好結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等諸多優(yōu)點(diǎn)，可用于合成磷脂 核苷綴合物、糖基磷脂酰肌醇、卵磷脂類似物等，在生物合成中有重要的作用。因此，研究1， 2-0-雙十六烷基-rac-甘油作為合成糖基磷脂酰肌醇的重要中間體，已成為生命科學(xué)研究 領(lǐng)域的又一熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中存在問(wèn)題與不足，提供一種合成1，2-0_雙十六烷 基-rac-甘油的新型方法，解決糖基供體鹵代糖的穩(wěn)定性差，不易保存，不易獲得具有潛在 藥用價(jià)值糖苷化試劑的問(wèn)題。
[0006] 本發(fā)明所制備的1，2-0_雙十六烷基-rac-甘油，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0009] 甘油與丙酮攪拌混合，以對(duì)甲苯磺酸為催化劑合成丙酮縮甘油，然后將丙酮縮甘 油C1位羥基用芐基保護(hù)得到1-苯甲基-2,3-異亞丙基-rac-甘油，再用一定濃度的鹽酸脫保 護(hù)，得到3-芐氧基-1，2-丙二醇，與溴代十六烷發(fā)生威廉姆遜反應(yīng)，最后在氫氣鈀碳作用下 脫去芐基得到1，2-〇_雙十六烷基_rac_甘油。
[0010] 具體地，1，2-0_雙十六烷基-rac-甘油的合成方法的步驟如下：
[0011] (1)丙酮縮甘油的合成
[0012] 甘油和無(wú)水丙酮相繼溶解在裝有純化過(guò)的石油醚（30_60°C)三頸燒瓶中，室溫下 攪拌30min，然后加入對(duì)甲苯磺酸，隨后在三頸燒瓶上安裝刺型分餾柱和油水分離器，回流 反應(yīng)。當(dāng)油水分離器中的水不再增加后停止加熱，待反應(yīng)物冷卻后向其中加入〇.3g的粉狀 的乙酸鈉，過(guò)濾后得到粘稠狀液體，對(duì)粘稠液體進(jìn)行減壓蒸餾，得到無(wú)色透明油狀液體。
[0013] ⑵1-苯甲基-2，3-異亞丙基-rac-甘油的合成
[0014]丙酮縮甘油溶解在無(wú)水四氫呋喃(THF)中，同時(shí)加入氫化鈉，快速攪拌0.5-lh，然 后加入芐溴，回流反應(yīng)15-20h后停止加熱，待反應(yīng)物冷卻后，用20mL的純水稀釋，再用乙酸 乙酯3X200mL進(jìn)行萃取，萃取后的機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓蒸餾，得到產(chǎn)物。
[0015] (3)3-芐氧基-1，2-丙二醇的合成
[0016] 1-苯甲基-2，3-異亞丙基-rac-甘油溶解在95 %的乙醇中，然后加入鹽酸，在室溫 下攪拌15-20h。待反應(yīng)結(jié)束后向混合物中加入碳酸氫鈉飽和溶液，然后用乙醚進(jìn)行萃取，有 機(jī)相經(jīng)過(guò)濃縮、減壓蒸餾后得到產(chǎn)物。
[0017] (4) 1-0-芐基-2，3-0-二十六烷基甘油的合成
[0018] 3-芐氧基-1，2-丙二醇溶解在無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入溴代十六烷， 室溫下攪拌20min，然后加入氫化鈉及催化劑量的碘化四丁基銨(TABI)，室溫下反應(yīng)35-40h后停止攪拌，得到1-0-芐基-2,3-0-二十六烷基甘油溶液。
[0019] (5) 1，2-0-雙十六烷基-rac-甘油的合成
[0020] 1-0-芐基_2,3-0-二十六烷基甘油溶解在30mL混合溶劑中，隨后加入鈀碳催化劑 (10%)，在氫氣中劇烈攪拌反應(yīng)15-20h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾、洗滌，濾液經(jīng)過(guò)真空濃縮，得到濃 縮后的有機(jī)物。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，甘油的質(zhì)量與丙酮的體積比為10:3。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，丙酮縮甘油與芐溴的摩爾比為1:1-2。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，鹽酸的濃度為lmol/L。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，1-苯甲基-2,3-異亞丙基-rac-甘油的質(zhì)量與鹽 酸的體積比為1:5。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，3-芐氧基-1，2-丙二醇與溴代十六烷的摩爾比 為1:1-5〇
[0026]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，1-0-芐基-2,3-0-二十六烷基甘油溶液用100mL的乙酸乙酯稀釋，然后用飽和食鹽水3XIOOmL洗滌，洗滌后的有機(jī)相經(jīng)過(guò)無(wú)水硫酸鎂干燥、 過(guò)濾、濃縮，經(jīng)柱層析分離得到白色固體。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，混合溶劑為四氫呋喃與甲醇體積比1:1。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，濃縮后的有機(jī)物利用熱的乙酸乙酯進(jìn)行溶解， 然后在5°C下重結(jié)晶，得到白色片狀固體。
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下有益效果：
[0030]本發(fā)明合成1，2-0-雙十六烷基-rac-甘油的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的一些技 術(shù)缺陷，采用新的途徑，本發(fā)明的方法簡(jiǎn)便高效，產(chǎn)品收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
[0032]本發(fā)明涉及一種1，2-0-雙十六烷基-rac-甘油的合成方法。
[0033]該方法的步驟如下：
[0034] (1)丙酮縮甘油的合成：
[0035]甘油和無(wú)水丙酮相繼溶解在裝有純化過(guò)的石油醚（30_60°C)三頸燒瓶中，室溫下 攪拌30min，然后加入對(duì)甲苯磺酸，隨后在三頸燒瓶上安裝刺型分餾柱和油水分離器，回流 反應(yīng)。當(dāng)油水分離器中的水不再增加后停止加熱，待反應(yīng)物冷卻后向其中加入〇.3g的粉狀 的乙酸鈉，過(guò)濾后得到粘稠狀液體，對(duì)粘稠液體進(jìn)行減壓蒸餾，得到無(wú)色透明油狀液體。
[0036]甘油也稱之丙三醇，是目前在市場(chǎng)上可獲得的產(chǎn)品。對(duì)甲苯磺酸和丙酮，也是目前 在市場(chǎng)上可獲得的廣品。
[0037]優(yōu)選地，甘油的質(zhì)量與丙酮的體積比為10:3。
[0038] 該步驟得到的丙酮縮甘油可以不經(jīng)處理直接用于后續(xù)步驟的反應(yīng)。
[0039] (2) 1-苯甲基-2，3-異亞丙基-rac-甘油的合成
[0040]丙酮縮甘油溶解在無(wú)水四氫呋喃(THF)中，同時(shí)加入氫化鈉，快速攪拌0.5-lh，然 后加入芐溴，回流反應(yīng)15-20h后停止加熱，待反應(yīng)物冷卻后，用20mL的純水稀釋，再用乙酸 乙酯3X200mL進(jìn)行萃取，萃取后的機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓蒸餾，得到產(chǎn)物。
[0041]優(yōu)選地，丙酮縮甘油與芐溴的摩爾比為1:1-2。
[0042]更優(yōu)選地，丙酮縮甘油與芐溴的摩爾比為1:1.1。
[0043] (3)3-芐氧基-1，2-丙二醇的合成
[0044] 1-苯甲基-2，3-異亞丙基-rac-甘油溶解在95 %的乙醇中，然后加入鹽酸，在室溫 下攪拌15-20h。待反應(yīng)結(jié)束后向混合物中加入碳酸氫鈉飽和溶液，然后用乙醚進(jìn)行萃取，有 機(jī)相經(jīng)過(guò)濃縮、減壓蒸餾后得到產(chǎn)物。
[0045] 優(yōu)選地，1-苯甲基-2，3-異亞丙基-rac-甘油的質(zhì)量與鹽酸體積比為1: 5。
[0046] (4) 1-0-芐基-2，3-0-二十六烷基甘油的合成
[0047] 3-芐氧基-1，2-丙二醇溶解在無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入溴代十六烷， 室溫下攪拌20min，然后加入氫化鈉及催化劑量的碘化四丁基銨(TABI)，室溫下反應(yīng)35-40h后停止攪拌，得到1-0-芐基-2,3-0-二十六烷基甘油溶液。
[0048] 優(yōu)選地，1-0-芐基-2，3-0-二十六烷基甘油溶液用100mL的乙酸乙酯稀釋，然后用 飽和食鹽水3XIOOmL洗滌，洗滌后的有機(jī)相經(jīng)過(guò)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、濃縮，經(jīng)柱層析分 離得到白色固體。
[0049] 優(yōu)選地，3-芐氧基-1，2-丙二醇與溴代十六烷的摩爾比為1:1-5。
[0050] 更優(yōu)選地，3-芐氧基-1，2-丙二醇與溴代十六烷的摩爾比為1:3。
[0051]該步驟得到的1-0-芐基-2,3-0-二十六烷基甘油可以采用核磁共振譜分析方法， 對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
[0052] lHNMR(500MHz，CDC13):S7.36(d，J=4.35Hz，5H;C6H5)，4.58(s，2HCH2ph)，3.52-3.54(m,4H；2CH2,glycerol),3.46-3.51(m,lH；CH,glycerol),3.43-3.45(m,4H；20CH2), 1.57(m,4H；20CH2CH2),1.28(brs,52H；26CH2),0.89-0.90(t,3J=6.4and7.30Hz,6H； 2CH3)〇
[0053](5) 1，2-0-雙十六烷基-rac-甘油的合成
[0054] 1-0-芐基-2,3-0-二十六烷基甘油溶解在30mL混合溶劑中，隨后加入鈀碳催化劑 (10%)，在氫氣中劇烈攪拌反應(yīng)15-20h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾、洗滌，濾液經(jīng)過(guò)真空濃縮，得到濃 縮后的有機(jī)物。
[0055] 優(yōu)選地，混合溶劑為四氫呋喃與甲醇體積比1:1。
[0056]優(yōu)選地，濃縮后的有機(jī)物利用熱的乙酸乙酯進(jìn)行溶解，然后在5°C下重結(jié)晶，得到 白色片狀固體。
[0057]該步驟得到的1，2_二十六烷基甘