一種乙胺嘧啶藥物中間體對氯芐腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種乙胺嘧啶藥物中間體對氯芐腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙胺嘧啶對某些惡性瘧及間日瘧原蟲的紅外期有抑制作用，對紅內(nèi)期的抑制作用 僅限于未成熟的裂殖體階段，能抑制滋養(yǎng)體的分裂。瘧原蟲紅內(nèi)期不能利用環(huán)境中出現(xiàn)的 葉酸，而必須自行合成，乙胺嘧啶是二氫葉酸還原酶的抑制劑，使二氫葉酸不能還原為四氫 葉酸，進(jìn)而影響嘌呤及嘧啶核苷酸的生物合成，最后使核酸合成減少，使細(xì)胞核的分裂和瘧 原蟲的繁殖受到抑制。瘧原蟲的DNA合成主要發(fā)生在滋養(yǎng)體階段，在裂殖體期合成甚少，故 乙胺嘧啶主要作用于進(jìn)行裂體增殖的瘧原蟲，對已發(fā)育完成的裂殖體則無效。口服后在腸 道吸收較慢但完全，6小時內(nèi)血漿濃度達(dá)高峰，它的抗葉酸作用可持續(xù)48小時以上。主要分 布于紅、白細(xì)胞及肺、肝、腎、脾等器官中。本品能通過胎盤，經(jīng)腎臟緩慢排出。服藥后5~7日 內(nèi)約有10 %~20 %的原形物自尿中排出，可持續(xù)30日以上。本品也可由乳汁排出。11 /2β為 80~100小時。血漿濃度為10~100mg/L時，能抑制惡性瘧原蟲敏感株的血內(nèi)裂殖體。對氯芐 腈作為乙胺嘧啶藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含 量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種乙胺嘧啶藥物中間體對氯芐腈的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氯芐 (2)1.3mol，氯化亞錫0.56mol，控制攪拌速度在130-160rpm，升高溶液溫度至90-95°C，緩 慢加入氰胺(3) 1.5-1.7mol，滴加時間控制在1一2h，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4一5h，降低溶液溫度至 10-15°C，加入氯化鈉溶液230ml，分去水層，油層用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，餾分 在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對氯芐腈(1);
[0005] 其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%，步驟(i)所述的鹽溶液為 溴化鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟(i)所述的減 壓蒸餾所處壓力為1.7-1.8kPa，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] 一種乙胺嘧啶藥物中間體對氯芐腈的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氯芐（2) 1.3mol，氯化亞錫0.56mol，控制攪拌速度在130rpm，升高溶液溫度至90°C，緩慢加入氰胺 (3) 1.5mol，滴加時間控制在lh，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h，降低溶液溫度至10°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 15 %氯化鈉溶液230ml，分去水層，油層用溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈洗滌， 1.7kPa減壓蒸餾，餾分在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對氯芐腈165.98g，收 率 84 %。
[0013] 實(shí)例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氯芐（2) 1.3mol，氯化亞錫0.56mol，控制攪拌速度在140rpm，升高溶液溫度至92°C，緩慢加入氰胺 (3) 1.6mol，滴加時間控制在lh，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h，降低溶液溫度至13°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 17 %氯化鈉溶液230ml，分去水層，油層用硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為77 %乙腈洗滌， 1.7kPa減壓蒸餾，餾分在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92 %乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對氯芐腈171.9lg，收 率 87%〇
[0015] 實(shí)例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氯芐（2) 1.3mol，氯化亞錫0.56mol，控制攪拌速度在160rpm，升高溶液溫度至95°C，緩慢加入氰胺 (3) 1.7mol，滴加時間控制在2h，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h，降低溶液溫度至15°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 20 %氯化鈉溶液230ml，分去水層，油層用溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %乙腈洗滌， 1.8kPa減壓蒸餾，餾分在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對氯芐腈179.82g，收 率 91 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種乙胺嘧啶藥物中間體對氯芐腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在 安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氯芐(2)1.3mol，氯化 亞錫0.56mol，控制攪拌速度在130-160rpm，升高溶液溫度至90-95°C，緩慢加入氰胺(3) 1.5-1.7mol，滴加時間控制在1-2h，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4-5h，降低溶液溫度至10-15°C，加入 氯化鈉溶液230ml，分去水層，油層用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，餾分在乙酸乙酯中 重結(jié)晶，得晶體對氯芐腈（1);其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%，步驟 (i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硝酸鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種乙胺啼啶藥物中間體對氯節(jié)腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種乙胺啼啶藥物中間體對氯節(jié)腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1 · 7-1 · 8kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種乙胺啼啶藥物中間體對氯節(jié)腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種乙胺嘧啶藥物中間體對氯芐腈的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氯芐1.3mol,氯化亞錫0.56mol,控制攪拌速度在130—160rpm,升高溶液溫度至90-95℃，緩慢加入氰胺1.5—1.7mol,滴加時間控制在1-2h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)4—5h,降低溶液溫度至10-15℃，加入氯化鈉溶液230ml,分去水層，油層用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，餾分在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對氯芐腈；其中，步驟所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟所述的鹽溶液為溴化鉀、硝酸鈉中的任意一種。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C253/00, C07C255/35
【公開號】CN105439900
【申請?zhí)枴緾N201510995914
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月24日