一種多尼培南藥物中間體多尼培南側(cè)鏈的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多尼培南藥物中間體多尼培南側(cè)鏈的純化方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多尼培南(Doripenem，S-4661)為日本鹽也義公司開(kāi)發(fā)的碳青霉稀類新廣譜抗生 素，具有抗菌譜廣、對(duì)絕大多數(shù)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點(diǎn)。強(qiáng)生公司從日本鹽野義公司獲得了 該藥的開(kāi)發(fā)上市權(quán)。2005年9月多尼培南首次在日本上市，商品名為FinibaX<32007年10月美 國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥注射劑用于臨床治療復(fù)雜性腹內(nèi)感染與復(fù)雜性尿道感染。其化學(xué)名稱為： (1尺，55,65)-6-[(110-1-羥乙基]-2-[(35,55)-5-氨磺酰胺基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲 基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸，一水合物。結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 多庀培雨合成路線為：將（2S，4S)-4-乙酰硫基-2-LLN-氨基傾?；?N-(叔丁氧羰 基)氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸對(duì)硝基芐酯（多尼培南側(cè)鏈)進(jìn)行脫保護(hù)，再與[4R-[4a，5b， 6b(R*) ] ]-3_二苯基磷酰氧基-6-( 1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(MAP)進(jìn)行縮合，最后催化加氫生成目標(biāo)產(chǎn)物。多尼培南側(cè)鏈?zhǔn)嵌嗄?培南的重要中間體。
[0005]報(bào)道多尼培南側(cè)鏈合成路線很多，整體可歸納為四步：（1)由（L)-4-羥基脯氨酸出 發(fā)，酯化，保護(hù)羥基、氨基；（2)將酯還原成為醇；（3)SN2反應(yīng)使C4位置構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，讓含硫化合 物取代被保護(hù)了的羥基；（4)Mitsunobu反應(yīng)將醇轉(zhuǎn)變成磺酰胺產(chǎn)物，得到完整的側(cè)鏈。其中 醇轉(zhuǎn)變成氨基衍生物這步是整個(gè)側(cè)鏈合成的關(guān)鍵。
[0006]
[0007] 現(xiàn)有文獻(xiàn)所報(bào)道的多尼培南側(cè)鏈的合成路線有如下6條，均以反式_(L)-4-羥基脯 氨酸（1)為起始原料，再經(jīng)保護(hù)吡咯環(huán)上的氮、甲酯化、甲磺?；?、硼氫化鈉還原、SN2反應(yīng)、 Mitsunobu反應(yīng)等一系列反應(yīng)制得多尼培南側(cè)鏈。其中路線Α以對(duì)甲氧基節(jié)氧羰基(ΡΜΖ)為 保護(hù)基，先酯化后進(jìn)行氨基保護(hù);路線B、C均以叔丁氧羰基(Boc)為氨基保護(hù)基，但酯化和保 護(hù)的順序不同；路線D、E均以對(duì)硝基芐氧羰基(PNZ)為保護(hù)基，路線D先保護(hù)氨基，路線E經(jīng)酯 化后再進(jìn)行氨基保護(hù)。
[0008] 路線A:反式-(L)-4-羥基脯氨酸（1)先甲酯化得到2A，再用S-p-甲氧芐氧羰基-4， 6-二甲基-2-巰基嘧啶(MZ-SDP)保護(hù)2Α上的氮，2Α在三乙胺的二氯甲烷溶液和甲磺酰氯發(fā) 生甲磺?；磻?yīng)得甲磺酸酯4Α，再用三苯甲基硫化鈉處理制得構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的順式-Ν-(4-甲氧 芐氧羰基)-4-(三苯甲硫代)-L-脯氨酸甲酯5Α，再用硼氫化鋰在四氫呋喃溶液中將5Α還原 成對(duì)應(yīng)的醇6A，6A再進(jìn)行甲磺?；?A，再與鄰苯二酰亞胺鉀縮合得到8A，肼解得到（2S， 4S)-2-(氨甲基)-1-(4-甲氧芐氧羰基)-4-(三苯甲硫代)吡咯烷9A，9A在三乙胺、偶氮二甲 酸二乙酯(DEAD)、三苯基磷的作用下與N-(4-甲氧芐氧羰基)氨磺酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)得到 10A，再與硝酸銀和吡啶脫去上面的三苯甲基保護(hù)基得到11A，即合成路線A的側(cè)鏈。
[0009] 路線B:反式-(L)-4-羥基脯氨酸用Boc酸酐保護(hù)得到2B，與氯乙酸甲酯制成混合酸 酐后發(fā)生甲磺?；玫?B，再用硼氫化鈉還原得到（2S，4R)-1-(N-叔丁氧羰基)-2-羥甲基-4-甲磺酰吡咯烷，S卩：5B與硫代乙酸鉀反應(yīng)得到C-4位置構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物6B，6B在三苯基 磷、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的作用下與N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰胺進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng) 得到保護(hù)了的吡咯烷氨基磺酰胺，即B路線的側(cè)鏈產(chǎn)物。
[0010]路線c:反式-α)-4-羥基脯氨酸a)在甲醇溶液中氯化亞砜或鹽酸條件下發(fā)生酯 化反應(yīng)得到3Β，3Β在甲基磺酰氯、三乙胺存在下與Boc酸酐反應(yīng)得到吡咯環(huán)上氮被Boc保護(hù) 了的化合物4B，再被硼氫化鉀、無(wú)水氯化鋅還原得到（2S，4R)-1-(N-叔丁氧羰基)-2-羥甲 基_4_甲磺酰吡咯烷，即：5B<j5B再經(jīng)過(guò)與路線B相同的過(guò)程:經(jīng)過(guò)SN2反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)得 到保護(hù)了的吡咯烷氨基磺酰胺，即B、C路線的側(cè)鏈產(chǎn)物7B。
[0011]路線D:先用對(duì)硝基芐氧羰基氯(PNZ-C1)保護(hù)反式-(L)-4-羥基脯氨酸中的氨基得 至IJ2D，再在酸性條件下進(jìn)行甲酯化反應(yīng)得到3D，3D在三乙胺存在下與甲基磺酰氯發(fā)生甲磺 酰化反應(yīng)得到4D，用硼氫化鈉還原后與硫代乙酸鉀發(fā)生SN2反應(yīng)得到6D，最后經(jīng)過(guò) Mitsunobu反應(yīng)制得路線D的多尼培南側(cè)鏈7D。
[0012]路線E:路線E與路線D類似，區(qū)別是先進(jìn)行酯化反應(yīng)得到3B后再進(jìn)行PNZ保護(hù)得到 3D,后續(xù)甲磺?；磻?yīng)、硼氫化鈉還原、SN2、Mitsunobu均與路線D基本一致，最終制得多尼 培南側(cè)鏈7D，或者前三步進(jìn)行一 一鍋法||反應(yīng)，直接制得4D，也是PNZ保護(hù)路線的一種方法， 三種方式文獻(xiàn)報(bào)道收率接近，都是不錯(cuò)的選擇。比較以上幾條路線我們得知:路線A采用對(duì) 甲氧基芐氧羰基(PMZ)為保護(hù)基，路線冗長(zhǎng)復(fù)雜。采用三苯甲基硫化鈉作為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)試劑， 不僅價(jià)格貴且脫除步驟繁瑣。另外吡咯烷2位上氨磺酰胺基的引入也需要四步反應(yīng)才能實(shí) 現(xiàn)，而其后的四條路線中都是采用Mitsunobu反應(yīng)優(yōu)化完成，使得步驟縮短。另外A路線得到 的側(cè)鏈再與母核（11?，55,65)-6-[(110-1-羥乙基]-2-苯氧鄰酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青 霉烯-3-羧酸，合環(huán)時(shí)還需要用到硅膠柱分離純化，不適合工業(yè)生產(chǎn)，由此顯見(jiàn)路線A不合 用。路線B、C采用叔丁氧羰基(Boc)為保護(hù)基，區(qū)別是保護(hù)與酯化的順序不同，后續(xù)步驟大同 小異。相對(duì)A路線，B、C路線顯得簡(jiǎn)化許多，但其前幾步反應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)溫度要求苛刻(-20~-30 °C)，工業(yè)上相對(duì)不易實(shí)現(xiàn)，對(duì)環(huán)境影響也不好。特別是路線B中用到了劇毒試劑:氯甲酸乙 酯，還原酯基時(shí)采用的相轉(zhuǎn)移催化劑：四正丁基溴化銨與硼氫化鈉聯(lián)用，價(jià)格昂貴，也并非 最佳。相對(duì)而言C比路線B略優(yōu)。但路線B、C得到側(cè)鏈后脫保護(hù)基過(guò)程中三氯化鋁/苯甲醚脫 保護(hù)也需要用到樹(shù)脂柱純化，難以進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)。路線D、E均采用對(duì)硝基芐氧羰基(PNZ)為 保護(hù)基。兩條路線類似，區(qū)別也只是酯化和PNZ保護(hù)的順序，后續(xù)甲磺?；磻?yīng)、硼氫化鈉還 原、SN2、Mitsunobu基本一致，最終制得多尼培南側(cè)鏈7D?；蛘咔叭竭M(jìn)行一鍋法||反應(yīng)，直 接制得4D，則整個(gè)側(cè)鏈合成路線3步可得。三種方式均未用到劇毒試劑，實(shí)驗(yàn)條件也容易達(dá) 至IJ，文獻(xiàn)報(bào)道收率較為理想，三條路線收率接近，都是不錯(cuò)的選擇。
[0013] 但是在所有這些合成路線中，多尼培南側(cè)鏈時(shí)生成二聚合物就是多尼培南側(cè)鏈二 硫化物，為多尼培南側(cè)鏈的主要雜質(zhì)，經(jīng)多批次檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該雜質(zhì)或多或少的存在于最終產(chǎn) 品多尼培南中，不利于多尼培南的純化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供了一種多尼培南藥物中間體多尼培南側(cè)鏈的純化方法。
[0015] 其中多尼培南側(cè)鏈及其主要雜質(zhì)多尼培南側(cè)鏈二硫化物的結(jié)構(gòu)如下：
[0018] 本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0019] 本發(fā)明提供了一種多尼培南藥物中間體多尼培南側(cè)鏈的純化方法，包括以下步 驟：
[0020] 1)將含有二硫物0.5%~1 %的多尼培南側(cè)鏈加入到乙醇中；
[0021] 2)將步驟1)形成體系快速升溫至70~72°C，加熱回流30~35分鐘；
[0022] 3)向步驟2)回流體系中加入純水，攪拌；
[0023] 4)將步驟3)所形成體系緩慢降溫至5~10°C，緩慢攪拌，析晶4~6小時(shí)；
[0024] 5)將步驟4)所得晶體過(guò)濾，得濾餅;濾餅用乙醇水混合溶劑洗滌、干燥，得到含有 二硫物小于〇. 3%的多尼培南側(cè)鏈，純度大于99.